Arxiu de la categoria: GENÈTICA

La farmacogenètica: un fàrmac per a cada persona

Qui no ha sentit a algú queixar-se de que els medicaments receptats pels metges no li fan res? Pot ser això cert? No tots els fàrmacs serveixen per a la mateixa població. Segueix llegint i descobreix els secrets de la farmacogenètica.

INTRODUCCIÓ

El mateix que passa amb els nutrients, passa amb els fàrmacs. Un altre dels objectius de la medicina personalitzada és fer-nos veure que no tots els medicaments serveix per a totes les persones. No obstant, això no és nou perquè cap allà al 1900, el metge canadenc William Osler va reconèixer que existia una variabilitat intrínseca i pròpia de cada individu, de manera que cada persona reacciona de forma diferent davant d’un fàrmac. És així com anys més tard definiríem la farmacogenètica.

És important assenyalar que no és el mateix que la farmacogenómica, la qual estudia les bases moleculars i genètiques de les malalties per desenvolupar noves vies de tractament.

Abans de tot necessitem començar pel principi: què és un fàrmac? Doncs bé, un fàrmac és tota substància fisicoquímica que interactua amb l’organisme i el modifica, per tractar de curar, prevenir o diagnosticar una malaltia. És important saber que els fàrmacs regulen funcions que fan les nostres cèl·lules, però no són capaces de crear noves funcions.

A part de conèixer si un fàrmac és bo o no per a una persona, també s’ha de tenir en compte la quantitat d’aquest que s’ha d’administrat. I és que encara no coneixem l’origen de totes les malalties, és a dir, desconeixem la majoria de les causes moleculars i genètiques reals de les malalties.

La classificació de les malalties es basa principalment en símptomes i signes i no en les causes moleculars. A vegades, un mateix grup de patologies és agrupat, però entre ells existeix una base molecular molt diferent. Això comporta que l’eficàcia terapèutica sigui limitada i baixa. Davant els fàrmacs, podem manifestar una resposta, una resposta parcial, que no ens produeixi cap efecte o que l’efecte sigui tòxic (Figura 1).

efectivitat i toxicitat
Figura 1. Efectivitat i toxicitat d’un fàrmac a la població. Els diferents colors mostren les diferents respostes (verd: efectiu i segur; blau: segur, però no efectiu; vermell: tòxic i no efectiu; groc: tòxic, però efectiu) (Font: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

ELS FÀRMACS AL NOSTRE COS

Els fàrmacs acostumen a fer el mateix recorregut pel nostre cos. Quan ens prenem un fàrmac, normalment per via digestiva, aquest és absorbit pel nostre cos i va a parar al torrent sanguini. La sang el distribueix als teixits diana on ha de fer efecte. En aquest cas parlem de fàrmac actiu (Figura 2). Però no sempre és així, sinó que a vegades necessita activar-se. És llavors quan parlem de profàrmac, el qual necessita fer escala al fetge abans d’aterrar al torrent sanguini.

La majoria de les vegades, el fàrmac que ingerim és actiu i no necessita passa a visitar al fetge.

active and prodrug
Figura 2. Diferència entre un profármac i un fármac actiu (Font: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Una vegada que el fàrmac ja ha anat al teixit diana i ha interactuat amb les cèl·lules en qüestió, es produeixen deixalles del fàrmac. Aquestes restes continuen circulant per la sang fins a arribar al fetge, que els metabolitza per a expulsar-los per una de les dues vies d’expulsió: (i) la bilis i excreció junt amb els excrements o (ii) la purificació de la sang pels ronyons i la orina.

LA IMPORTÀNCIA DE LA FARMACOGENÈTICA

Un clar exemple de com segons els polimorfismes de la població hi haurà diferent variabilitat de resposta el trobem en els gens transportadors. La glicoproteïna P és una proteïna situada a la membrana de les cèl·lules, que actua com a bomba d’expulsió de xenobiòtics cap a l’exterior de la cèl·lula, és a dir, tots els compostos químics que no formen part de la composició dels organismes vius.

Els humans presentem un polimorfisme que ha estat molt estudiat. Depenent del polimorfisme que posseeixi cada individu, la proteïna transportadora tindrà una activitat normal, intermèdia o baixa.

En una situació normal, la proteïna transportadora produeix una excreció bastant alta del fàrmac. En aquest cas, la persona és portadora de l’al·lel CC (dues citosines). Però si només té una citosina, combinada amb una timina (totes dues són bases pirimidíniques), l’expressió del gen no és tant bona i l’activitat d’expulsió és menor, donant una situació intermèdia. En canvi, si una persona presenta dues timines (TT), l’expressió de la glicoproteïna P a la membrana de la cèl·lula serà baixa. Això suposarà una menor activitat del gen responsable i, conseqüentment, major absorció en sang ja que el fàrmac no és excretat. Aquest polimorfisme, el polimorfisme TT, és perillós pel pacient, ja que passa molt fàrmac a la sang, resultant tòxic pel pacient. Per tant, si el pacient és TT la dosis haurà de ser menor.

Aquest exemple ens demostra que coneixent el genoma de cada individu i com actua segons el seu codi genètic en base a ell, podem saber si l’administració d’un fàrmac a un individu serà l’adequada o no. I en base a això, podem receptar un altre medicament que s’adapti millor a la genètica d’aquesta persona.

APLICACIONS DE LA FARMACOGENÈTICA

Les aplicacions d’aquestes disciplines de la medicina de precisió són moltes. Entre elles es troben optimitzar la dosi, escollir el fàrmac adequat, donar un pronòstic del pacient, diagnosticar-lo, aplicar la teràpia gènica, monitoritzar el progrés d’una persona, desenvolupar nous fàrmacs i predir possibles respostes adverses.

Els progressos que han tingut lloc en la genòmica, el disseny de fàrmacs, teràpies i diagnòstics per a les diferents patologies, han avançat notablement en els últims anys, i han donat pas al naixement d’una medicina més adaptada a les característiques de cada pacient. Ens trobem, per tant, al llindar d’una nova manera d’entendre les malalties i la medicina.

I això es produeix en una època en la que es vol deixar enrere el món de pacients que davant una malaltia o malestar són atesos i diagnosticats de la mateixa manera. Per rutina, se’ls prescriuen els mateixos medicaments i dosis. Per aquest motiu ha sorgit la necessitat d’una alternativa científica que, basada en el codi genètic, ofereix tractar al malalt de manera individualitzada.

REFERÈNCIES

  • Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
  • Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
  • Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
  • Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
  • Foto portada: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

MireiaRamos-catala2

Anuncis

La insulina: punt a favor pels transgènics

Tot i els arguments i les posicions en contra dels transgènics, és innegable que la insulina és un gran èxit transgènic. És imprescindible en alguns tipus de diabetis; i des de que s’ha descobert, l’esperança de vida de les persones diabètiques ha augmentat més de 45 anys. Per això, és necessari que la coneguem en detall.

RECORDATORI DE L’ENGINYERIA GENÈTICA

L’enginyeria genètica permet clonar, és a dir, multiplicar fragments d’ADN i produir les proteïnes per les quals aquests gens codifiquen en organismes diferents als de l’origen. És a dir, si en un organisme hi ha una alteració o mutació d’un gen que impedeix que el codi genètic ho tradueixi a proteïnes, amb les tècniques de l’ADN recombinant s’obté un gen sense la mutació en un altre organisme. Així, és possible obtenir proteïnes d’interès en organismes diferents de l’original del qual s’extreu el gen, millorar cultius i animals, produir fàrmacs i obtenir proteïnes que utilitzen diferents indústries en els seus processos d’elaboració. En altres termes, amb l’enginyeria genètica s’obtenen els famosos transgènics.

Ofereixen moltes possibilitats en l’ús industrial dels microorganismes amb aplicacions que van des de la producció recombinant de fàrmacs terapèutics i vacunes fins a productes alimentaris i agrícoles. Però, a més, tenen un paper prometedor en la medicina i en la cura de malalties.

I és que la conseqüència d’obtenir un ADN recombinant, a partir d’aquest, és fabricar una nova proteïna, denominada proteïna recombinant. Exemple d’això és el cas de la insulina.

QUÈ ÉS LA INSULINA?

La insulina és una hormona produïda en el pàncrees i amb un paper important en el procés metabòlic. Insulina prové del llatí insulae, que significa illa. El seu nom es deu a que dins el pàncrees, la insulina es produeix en les illes de Langerhans. El pàncrees està relacionat amb el funcionament general de l’organisme. Es situa a l’abdomen i està rodejat per òrgans com el fetge, la melsa, l’estómac, l’intestí prim i la vesícula.

Gràcies a ella utilitzem l’energia dels aliments que entren al nostre cos. I això passa perquè permet que la glucosa ingressi en el nostre organisme. És així com ens proporciona l’energia necessària per les activitats que hem de realitzar, des de respirar fins a córrer (Vídeo 1).

Vídeo 1. La insulina, la glucosa i tu (vídeo en anglès amb subtítols en castellà) (Font: YouTube)

COM FUNCIONA LA INSULINA?

La insulina ajuda a la glucosa a entrar a les cèl·lules, com una clau que obre el pany de les portes de la cèl·lula perquè la glucosa, que és el sucre en sang, entri i sigui utilitzada com a energia (Figura 1). Si la glucosa no pot entrar perquè no hi ha la clau que obri la porta, com els passa a les persones que pateixen diabetis, s’acumula la glucosa en la sang. Una acumulació de sucre a la sang pot causar complicacions a llarg termini. Per això és important que les persones diabètiques s’injecten insulina.

7-768x768
Figura 1. Esquema del funcionament de la insulina en les cèl·lules (Font: Encuentra tu balance)

¿PER QUÈ INSULINA TRANSGÈNICA?

Primerament, s’utilitzava la insulina obtinguda d’animals com gossos, porcs o vaques. Però tot i que la insulina de porc era molt similar a la humana, no era idèntica i contenia algunes impureses. Aquest fet provocava rebuig i, en alguns casos, al·lèrgies. A més, al ser obtinguda del pàncrees dels porcs, per cada pàncrees només s’aconseguia insulina pel tractament de 3 dies (a més dels cost del manteniment de l’animal). El resultat era de baix rendiment i alts costos.

Però amb les insulines de l’ADN recombinant s’obté una major quantitat a un menor preu. Per aquest motiu, actualment, s’obté la insulina original d’humà de la enginyeria genètica, tot i que les insulines animals segueixen sent una alternativa perfectament acceptable.

Mitjançant l’enginyeria genètica s’ha aconseguit produir insulina a partir de la bactèria E. coli. Va ser al 1978 quan es va aconseguir obtenir la seqüència de la insulina i introduir-la a l’interior de la bactèria perquè aquesta produís insulina. És així com E. coli ha passat de ser una bactèria corrent a una fàbrica de producció d’insulina. La insulina s’extreu de la bactèria, es purifica i es comercialitza com a medicament.

Els avantatges de la insulina “humana”, obtinguda per enginyeria genètica, són el fàcil manteniment de les bactèries, una major quantitat de producció i amb menors costos. A més a més, la comptabilitat d’aquesta insulina és del 100%, no obstant poden haver reaccions degut a altres components.

A escala industrial, la producció de proteïnes recombinants engloba diferents etapes. Aquestes etapes són la fermentació, en què les bactèries són cultivades en medis de cultius nutritius; l’extracció per recuperar totes les proteïnes del seu interior, la purificació, que separa la proteïna recombinant de les altres proteïnes bacterianes; i finalment la formulació, on la proteïna recombinant és modificada per aconseguir una forma estable i estèril que pot administrar-se terapèuticament.

Cada una de les anteriors fases implica una manipulació molt curosa dels materials i un estricte control de qualitat per optimitzar l’extracció, la puresa, l’activitat i l’estabilitat del fàrmac. Aquest procés pot ser simple o més complex depenent del producte i del tipus de cèl·lula utilitzada. Tot i que la complexitat del procés augmentaria el cost final del producte, el valor no arribarà a sobrepassar el cost d’aïllar el compost des de la seva font original per arribar a quantitats medicinals, que és el que s’ha demostrat amb la insulina. És a dir, que produir insulina humana té un menor cost que obtenir la insulina de porcs.

L’enginyeria genètica permet que nombroses proteïnes potencialment terapèutiques puguin elaborar-se en grans quantitats. Actualment, existeixen més de 30 proteïnes aprovades pel seu ús clínic, a més de centenars de gens de proteïnes terapèutiques que s’han expressat a nivell de laboratori i que es segueixen fent estudis per demostrar la seva adequació clínica.

REFERÈNCIES

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Naukas
  • Vix
  • Foto portada: UniversList

MireiaRamos-catala2

 

La realitat de les mutacions

Recordeu les tortugues ninja? En Leonardo, Raphael, Michelangelo i Donatello eren quatre tortugues que van patir una mutació al ser banyades amb un líquid radioactiu. Per sort o per desgràcia, una mutació no ens pot convertir en tortugues ninja, però sí que pot tenir altres efectes. A continuació us explico què són les mutacions.

QUÈ SÓN LES MUTACIONS?

El nostre cos és com una gran fàbrica en la que les nostres cèl·lules són els treballadors. Aquestes, gràcies a la seva maquinària interna, fan que la fàbrica segueixi endavant amb els menors problemes possibles. El funcionament constant de les nostres cèl·lules les 24 hores del dia durant els 365 dies de l’any, provoca que, a vegades, es produeixin errors en la seva maquinària. Això genera imperfeccions en el codi genètic, les quals generalment passen desapercebudes. Sí que és cert que les cèl·lules fan tot el possible per arreglar els errors produïts, però a vegades són inevitables i condueixen a la generació de malalties o, inclús, a la mort de la cèl·lula si aquesta es veu desbordada i no pot superar les adversitats.

Així doncs, les mutacions són aquests petits errors, és a dir, canvis estables i heretables que alteren la seqüència de l’ADN. Aquest fet fa que s’introdueixin noves variants gèniques a la població, generant diversitat genètica.

Generalment, les mutacions acostumen a ser eliminades, però ocasionalment algunes poden tenir èxit i escapar-se dels mecanismes de reparació de l’ADN de les nostres cèl·lules. No obstant, només es mantenen estables i heretables en l’ADN si afecten a un tipus de cèl·lules, les cèl·lules germinals.

Els organismes que ens reproduïm sexualment tenim dos tipus de cèl·lules: germinals i somàtiques. Mentre que les primeres transmeten la informació genètica de pares a fills, les cèl·lules somàtiques formen el cos de l’organisme. Degut a que la informació de les cèl·lules germinals, que són les que donen lloc a gàmetes (espermatozoides i oòcits) passa de generació en generació, aquestes han d’estar protegides contra els diferents canvis genètics per poder salvaguardar cada individu.

Degut a que la majoria de les mutacions són perjudicials, cap espècie pot permetre que s’acumulin mutacions en gran número en les seves cèl·lules germinals. És per això que no totes les mutacions queden fixades a la població, sinó que moltes d’aquestes variants solen ser eliminades. Ocasionalment algunes sí que es poden incorporar a tots els individus de l’espècie.

La taxa de mutació és la freqüència en la que es produeixen noves mutacions en un gen. Cada espècie té una taxa de mutació pròpia, modulada per la selecció natural. Això implica que cada espècie es pot enfrontar diferent als canvis produïts per l’ambient.

Les taxes de mutació espontànies són molt baixes, de l’ordre de 10-5-10-6 per gen i generació. D’aquesta manera, les mutacions no produeixen canvis ràpids en la població.

EL PAPER DE LA SELECCIÓ NATURAL

Canvis de nucleòtids en les cèl·lules somàtiques poden donar lloc a cèl·lules variants o mutants, algunes de les quals, a través a de la selecció natural, aconsegueixen ser més avantatjoses respecte a les seves companyes i proliferen molt ràpid. Com a resultat, en el cas extrem, es produeix el càncer, és a dir, una proliferació cel·lular descontrolada. Algunes de les cèl·lules del cos comencen a dividir-se sense aturar-se i es disseminen als teixits del voltant, procés conegut com a metàstasi.

Però la millor manera d’entendre el paper de la selecció natural de la qual en parlava el naturista Charles Darwin és amb l’exemple de les papallones del bedoll (Biston betularia). A Anglaterra habiten dos tipus de papallones, les de color gris clar i les de color gris fosc (Figura 1). Les primeres acostumaven a ser les més comuns, però entre els anys 1848 i 1898 es van invertir els papers i les papallones de color gris es van imposar.

biston
Figura 1. Papallones del bedoll (Biston betularia) de color gris clar i gris fosc (Font: TorruBlog)

Aquest canvi es va produir al mateix temps que les ciutats es van tornar més industrials, en les quals el carbó es va convertir en el combustible principal per a les plantes elèctriques. El sutge d’aquesta roca va tenyir de gris fosc el cel, el sòl i els edificis de les ciutats. També es van veure afectats els troncs dels arbres, on es camuflaven les papallones del bedoll.

La conseqüència d’aquest fet va ser que les papallones de color gris clar no podien amagar-se dels seus depredadors, en canvi, les que eren de color gris fosc van trobar una sortida amb èxit camuflant-se bé en els troncs pintats. Amb el canvi de color del seu amagatall tenien més oportunitats de sobreviure i reproduir-se (Vídeo 1).

Vídeo 1. Papallones del bedoll i la industrialització (en anglès) (Font: YouTube)

Aquest és un exemple clar de com els canvis en l’entorn influeixen en la variabilitat de les freqüències gèniques, que varien en resposta a nous factors en el medi ambient.

TIPUS DE MUTACIONS

No existeix un sol tipus de mutació, sinó que hi ha varis tipus de mutacions que poden afecta la seqüència d’ADN i conseqüentment el codi genètic. No obstant, no totes les mutacions tenen el mateix efecte.

Les mutacions acostumen a classificar-se per nivells mutacionals. Aquests nivells es basen en la quantitat de material hereditari afectat per la mutació i van pujant de rang segons el número de gens implicats. Si la mutació només afecta a un gen parlem de mutació gènica, mentre que si afecta a un segment cromosòmic que inclou varis gens ens referim a mutació cromosòmica. Quan la mutació afecta al genoma, afectant a cromosomes complets per excés o per defecte, ens referim a mutació genòmica.

Un exemple de mutació puntual el trobem en la fibrosi quística, una malaltia genètica hereditària que produeix una alteració en la secreció de mucositats, afectant al sistema respiratori i digestiu. Una mutació puntual afecta el gen que codifica per a la proteïna CFTR. Les persones afectades reben de tots dos progenitors el gen defectuós que, al no tenir cap còpia del gen bona, la proteïna no serà funcional. El resultat és que les secrecions produïdes per l’organisme humà són més espesses del que és habitual, produint una acumulació en les vies respiratòries.

REFERÈNCIES

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Bioinformática UAB
  • Webs UCM
  • Foto portada: Cine Premiere

MireiaRamos-catala2

Malalties rares: la lluita contra l’oblit

Estem acabant el mes de febrer, i això significa que el Dia de les Malalties Rares s’apropa. La síndrome de Marfan, la síndrome de Williams, la síndrome de DiGeorge, la malaltia de Crohn, l’anèmia de Fanconi, la mucopolisacaridosis, entre moltes altres componen la llista d’aquestes malalties. Però per què se les anomena malalties minoritàries o rares?

QUÈ SÓN LES MALALTIES MINORITÀRIES?

Una malaltia minoritària és aquella que afecta a menys d’1 de cada 2.000 persones. Tot i que individualment són rares, hi ha moltes malalties d’aquest tipus (6.000-7.000), de manera que hi ha molts pacients afectats.

Tot i que la definició de malaltia minoritària és la que acabo d’anomenar, en la indústria farmacèutica és aquella malaltia on no és rentable desenvolupar un fàrmac degut al baix nombre de pacients, la poca informació disponible que hi ha, els diagnòstics deficients, la manca d’estudis clínics i la difícil localització de pacients. És per aquest motiu que les famílies creen les seves pròpies fundacions per aconseguir finançament per la recerca d’aquestes malalties.

Fa uns anys aquestes malalties eren socialment oblidades, però, per sort, actualment ja són socialment transcendentals i reconegudes.

Com he dit, existeixen al voltant d’unes 7.000 malalties minoritàries descrites i cada any es descriuen entre 150 i 250 noves malalties, gràcies a les noves tecnologies.

Gran número d’aquestes malalties afecta a nens, és a dir, es manifesten en edat primerenca. Cal saber que la majoria tenen una base genètica, causades per mutacions en gens específics com la fibrosi quística o vàries distròfies musculars. Però també n’hi ha que estan relacionades amb factors ambientals, com alguns tipus d’anèmia per falta de vitamines o degut a medicaments. Aquest és el cas del mesotelioma maligne, un càncer de mama, on més del 90% dels casos són deguts a l’exposició d’amiant. No obstant, encara n’hi ha moltes sense conèixer el seu origen o dades de la prevalença.

LES MALALTIES MINORITÀRIES EN XIFRES

El fet que aquestes malalties afectin a poques persones i el desconeixement dels seus símptomes per part del públic i professionals, s’estima que el temps que transcorre entre l’aparició dels primers símptomes fins al diagnòstic és de 5 anys. En 1 de cada 5 casos poden passar més de 10 anys fins aconseguir el diagnòstic correcte. Això comporta no rebre suport ni tractament o rebre un tractament inadequat i empitjorar la malaltia.

No tots els centres hospitalaris tenen els mitjans per tractar els afectats, per això es calcula que pràcticament la meitat dels sofrents ha hagut de desplaçar-se i viatjar en els últims 2 anys fora de la seva província a causa de la seva malaltia, ja sigui en busca d’un diagnòstic o d’un tractament.

Les malalties minoritàries suposen un cost econòmic important. El cost del diagnòstic i del tractament suposa al voltant del 20% dels ingressos anuals de cada família afectada. Això suposa una mitja de més de 350€ per família i mes, una xifra molt representativa de l’alt cost que suposa l’atenció a les malalties rares. Les despeses a cobrir en la majoria dels casos, es relacionen amb l’adquisició de medicaments i altres productes sanitaris, el tractament mèdic, les ajudes tècniques i l’ortopèdia, el transport adaptat, l’assistència personal i l’adaptació de l’habitatge.

TRACTAMENT PER LES MALALTIES MINORITÀRIES

Només el 1-2% de les malalties minoritàries tenen actualment algun tipus de tractament, per tant, queda molt per investigar.

Existeixen 4 tipus bàsics de tractament per a les malalties genètiques minoritàries:

TERÀPIES FARMACOLÒGIQUES

Consisteix en la modificació d’una reacció bioquímica normal o patològica per un agent químic extern.

El desenvolupament d’un medicament és un procés molt car i difícil de quantificar. Actualment s’han d’invertir molts milions perquè un nou fàrmac arribi al pacient.

Però què és un medicament? Un medicament és una petita molècula orgànica, que típicament ha de ser:

  • Específica per a resoldre un problema molecular (ex: impedir una interacció anormal entre dues proteïnes)
  • Molt activa i molt afina per la seva diana
  • Molt poc tòxica
  • Distribuir-se bé per tot l’organisme i arribar al teixit diana
  • Barat de produir o, al menys, que es pugui sintetitzar en quantitats industrials
  • Estable
  • Nou (patentable)
  • S’ha de comercialitzar

TERÀPIA GÈNICA

Intenta corregir gens defectuosos responsables de malalties en la línia somàtica (no sexual), ja sigui per:

  • Pèrdua de funció: incorporar el gen normal (ex: fenilcetonúria)
  • Guany de funció: eliminar la mutació responsable, eliminant la proteïna (ex: Huntington)

Limitacions:

  • Es pot corregir només les característiques reversibles d’una malaltia genètica
  • La mida de l’ADN a incorporar en el genoma del pacient
  • Resposta immunitària davant del vector víric (retrovirus, adenovirus adenoassociats)
  • Inactivació d’un gen essencial que pot provocar un problema major que la malaltia
  • Direccionalment a cèl·lules diana apropiades

TERÀPIA CEL·LULAR

Descriu el procés d’introduir noves cèl·lules en un teixit afectat, amb o sense teràpia gènica prèvia. És necessari introduir moltes cèl·lules perquè el tractament sigui efectiu i, a vegades, aquestes cèl·lules poden anar a teixits no desitjats o tenir algun tipus de creixement anormal.

CIRURGIA

Per exemple en defectes cardíacs congènits.

DIA DE LES MALALTIES RARES

Perquè les malalties rares ho deixin de ser, l’últim dia de febrer es celebra el Dia de les Malalties Rares, amb l’objectiu de sensibilitzar i conscienciar el públic sobre les malalties poc freqüents; així com també mostrar l’impacte en la vida dels pacients i reforçar la seva importància com a prioritat en la salut pública.

Es va establir el 2008 perquè, segons l’Organització Europea de Malalties Rares (EURORDIS), el tractament de moltes malalties poc freqüents és insuficient, així com les xarxes socials per donar suport a persones amb malalties minoritàries i les seves famílies. A més, mentre ja hi havia nombrosos dies dedicats a persones que pateixen malalties individuals (com la sida, el càncer, etc.), abans no hi havia hagut un dia per representar persones que pateixen malalties minoritàries. Es va escollir el 29 de febrer perquè és un dia “estrany”. Però es celebra l’últim dia de febrer en anys que no són de traspàs.

A continuació us deixo el vídeo promocional del Dia de les Malalties Rares de l’any 2015:

Vídeo 1. Dia de les Malalties Rares 2015, subtítols en castellà (Font: YouTube)

REFERÈNCIES

 

MireiaRamos-catala2

Del laboratori a la gran pantalla (I)

A poc més d’un mes per la gran gala del cinema, els premis Oscar, us presento algunes pel·lícules relacionades amb la genètica. Hi ha gran varietat de llargmetratges, sobre tot de ciència ficció, per aquest motiu aquest és el primer de varis articles sobre cine. En aquest article ens centrarem en algunes pel·lícules basades en malalties genètiques.

WONDER (2017)

Direcció: Stephen Chbosky

Repartiment: Julia Roberts, Jacob Tremblay, Owen Wilson

Gènere: Drama

Sinopsi: August Pullman és un nen nascut amb malformacions facials que, fins ara, li han impedit anar a l’escola. Auggie es converteix en el més improbable dels herois quan entra a cinquè de l’escola local, amb el suport dels seus pares. La compassió i l’acceptació dels seus nous companys i de la resta de la comunitat seran posats a prova, però l’extraordinari viatge de l’Auggie els unirà a tots i demostrarà que no pots camuflar-te quan has nascut per fer quelcom gran.

Relació amb la genètica: El protagonista d’aquesta pel·lícula pateix la síndrome de Treacher Collins, una malformació craniofacial congènita rara i que afecta a 2 de cada 100.000 naixements. En gran part dels casos, es deu a una mutació genètica del cromosoma 5. Concretament, en el gen TCOF1, implicat en el desenvolupament d’ossos i altres teixits de la cara.

Video 1. Tràiler Wonder en castellà (Font: YouTube)

ELS ULLS DE LA JÚLIA (2010)

Direcció: Guillem Morales

Repartiment: Belén Rueda, Lluís Homar, Julia Gutiérrez Caba

Gènere: Terror

Sinopsi: La Júlia torna a Bellevue amb el seu marit per visitar a la seva germana, que està perdent la vista degut a una malaltia degenerativa de la que va intentar operar-se sense èxit. A l’arribar, descobreixen que s’ha suicidat. La Júlia no només ha d’enfrontar-se a la pèrdua de la seva germana, sinó també a la pèrdua de tota esperança per aturar la imminent ceguera, ja que ella pateix la mateixa malaltia i sembla compartir el seu mateix destí.

Relació amb la genética: Totes dues germanes pateixen retinosi pigmentària. Aquesta malaltia provoca la pèrdua progressiva de visió, afectant a la retina, que és la capa de teixit sensible a la llum en la part posterior de l’ull.

Els primers símptomes acostumen a ser la pèrdua de visió nocturna i això dificulta guiar-se amb poca llum. Més tard, la malaltia causa l’aparició de punts cecs en la visió lateral. Amb el pas del temps, aquests punts cecs s’uneixen produint una visió de túnel (Figura 1). Finalment, això acaba amb una ceguesa completa.

retinitis_pigmentosapic
Figura 1. Comparació de visió normal (esquerra) i visió túnel d’una persona que pateix retinosi pigmentària (dreta) (Font: EyeHealthWeb)

El patró d’herència pot ser autosòmic dominant, recessiu o lligat al cromosoma X. En el primer cas, amb una sola còpia del gen alterat a cada cèl·lula és suficient per causar la malaltia. La majoria de persones amb retinosi pigmentària autosòmica dominant tenen un progenitor afectat i altres membres de la família amb el trastorn.

Video 2. Tràiler Els ulls de la Júlia en castellà (Font: YouTube)

LA DECISIÓ DE L’ANNE (2009)

Direcció: Nick Cassavetes

Repartiment: Cameron Díaz, Abigail Breslin, Alec Baldwin

Gènere: Drama

Sinopsi: La vida de la Sara i en Brian FitzGerald canvia radicalment quan a la seva filla Kate li diagnostiquen una leucèmia. La única esperança de salvació és recorrer a la enginyeria genética per tenir un altre fill, l’Anne. Entre ella i la Kate s’estableix una relació molt estreta, sobre tot perquè ambdues han de sotmetre’s a diversos tractaments mèdics i compartir llargues estàncies a l’hospital. No obstant, quan l’Anne compleix onze anys contracta a un advocat per emancipar-se mèdicament.

Relació amb la genética: Les leucèmies són el primer tipus de càncer en el que es van descriure alteracions genètiques, com les translocacions, que són les més freqüents (més del 50% dels casos). A més, aquestes tenen valor pronòstic i diagnòstic elevat. Existeixen molts tipus de leucèmies, per tant, és un grup divers de càncers hematològics, que afecten cèl·lules de la sang i la medul·la òssia. És el tipus de cáncer més freqüent en nens; tot i això afecta a més adults que nens.

Una primera classificació és en base al llinatge: limfoide (cèl·lules formadores de sang) o mieloide (cèl·lules de la medul·la òssia). A la vegada, aquestes (limfoides o mieloides) també es clasifiquen segons la presentació clínica: aguda (símptomes en un curt període de temps i símptomes greus) o crònica (el temps és més llarg).

En adults són més freqüents la leucèmia mieloide aguda (AML) i la leucèmia limfocítica crònica (CLL), mentre que en nens ho és la leucèmia limfoblàstica aguda (ALL).

Video 3. Tràiler La decisió de l’Anne en castellà (Font: YouTube)

L’OLI DE LA VIDA (1992)

Direcció: George Miller

Repartiment: Nick Nolte, Susan Sarandon, Peter Ustinov

Gènere: Drama

Sinopsi: Als tres anys, en Lorenzo comença a desenvolupar una greu malaltia neurológica per la qual no existeix cap tractament conegut. En molt poc temps, el nen queda prostrat al llit: no pot caminar, ni veure ni parlar. Els seus pares no es rendeixen i lluiten sense parar fins a esgotar tots els recursos que tenen al seu abast. Tot i que cap dels dos és metge, comencen a estudiar genètica, biologia, neurologia… i busquen ajuda en tots els camps mèdics posibles.

Relació amb la genètica: En Lorenzo pateix adrenoleucodistròfia (ADL) o també coneguda com la malaltia de Schilder. És una malaltia que afecta principalment a nens macles, ja que tenen un patró d’herència lligat al cromosoma X. És en aquest cromosoma on es localitza el gen ABCD1, implicat en el transport dels àcids grassos de cadena molt llarga en els peroxisomes (orgànuls que participen en el metabolisme dels àcids grassos).

Afecta principalment al sistema nerviós i les glàndules suprarrenals, que són petites glàndules localitzades a la part superior de cada ronyó. En aquest trastorn, es produeix un deteriorament de la mielina, el recobriment que aïlla els nervis en el cervell i la medul·la espinal, fet que redueix la capacitat dels nervis de transmetre informació al cervell. A més, el dany a la capa externa de les glàndules suprarrenals causa una escassetat de certes hormones, donant com a resultat debilitat, pèrdua de pes, canvis en la pell, vòmits i coma.

Video 4. Tráiler L’oli de la vida en castellà (Font: YouTube)

REFERÈNCIES

MireiaRamos-catala2

 

Desxifrant el codi genètic

De la mateixa manera que Alan Turing va descodificar Enigma, la màquina de xifrat que utilitzava l’exèrcit alemany en la Segona Guerra Mundial, varis científics van aconseguir desxifrar el codi genètic. La solució a aquest entramat ha permès entendre com funcionen les cèl·lules i fer possible la manipulació genètica.

INTRODUCCIÓ

Un codi és una sèrie de símbols que per separat no representen res, però al combinar-los poden generar un llenguatge comprensible només per aquells qui l’entenen. Això és el que passa amb el codi genètic.

Tot i que ens pugui semblar mentida, tots els éssers vius (a excepció d’alguns bacteris) biològicament funcionem de la mateixa manera. I és que ja ho deia Jacques Monod, tot el que es constata com a veraç per E. coli també ha de ser cert pels elefants.

Des de les cèl·lules de la balena blava, l’animal més gran del planeta, fins a les cèl·lules d’un colibrí, passant pels éssers humans, són iguals. Això és gràcies al codi genètic, que permet que la informació de cada gen sigui transmesa a les proteïnes, les executores d’aquesta informació.

Aquest flux d’informació va ser anomenat per Francis Crick, el 1958, com el dogma central de la biologia (Figura 1). En ell afirmava que la informació flueix de l’ADN al ARN, i després de l’ARN a les proteïnes. És així com es transmet i s’expressa la informació genètica unidireccionalment. No obstant, posteriorment es van afegir modificacions. Cric afirmava que només l’ADN pot duplicar-se i transcriure’s a ARN. Però s’ha vist que en virus també es produeix la replicació del seu ARN i que aquest pot realitzar una transcripció inversa per generar ADN de nou.

main-qimg-eee77f2b58be05c964ce0c04756f2cfb
Figura 1. Dogma central de la biologia. En vermell es mostra el cami que va senyalar Francis Crick (replicació de l’ADN, transcripció a ARN i traducció a proteïnes); i en gris les posteriors modificacions (Font: Quora)

ELS 3 LLENGUATGES DE LES CÈL·LULES

A l’interior de les cèl·lules es parlen tres idiomes diferents, però que es poden arribar a relacionar a través del codi genètic.

El que ja coneixem és el llenguatge de l’àcid desoxiribonucleic (ADN), enrotllat en una doble cadena i format per 4 lletres que corresponen a les bases nitrogenades: adenina (A), timina (T), citosina (C) i guanina (G).

Un altre llenguatge molt semblant a aquest últim és el de l’ARN. Difereix de l’ADN principalment en tres aspectes: (i) es compon d’una cadena única en comptes de ser de doble cadena, (ii) els seus sucres són riboses en comptes de desoxiriboses (d’aquí el nom d’àcid ribonucleic) i (iii) conté la base uracil (U) en comptes de T. Ni el canvi de sucre ni la substitució de U per T altera l’aparellament amb la base A, pel que la síntesi d’ARN pot ser realitzada de manera directa sobre un motlle d’ADN.

L’últim llenguatge que ens resta per conèixer és el de les proteïnes, format per 20 aminoàcids. Els aminoàcids constitueixen totes i cada una de les proteïnes de qualsevol organisme viu. L’ordre dels aminoàcids que formen la cadena de la proteïna determina la seva funció (Figura 2).

aminoacids
Figura 2. Taula dels 20 aminoàcids (Font: Compound Interest)

EL CODI GENÈTIC

Com venim dient, el codi genètic són les regles que segueix la seqüència de nucleòtids d’un gen, a través de l’intermediari ARN, per ser traduïda a una seqüència d’aminoàcids d’una proteïna. Existeixen varis tipus d’ARN, però el que ens interessa és el ARN missatger (ARNm), imprescindible en el procés de transcripció.

Les cèl·lules descodifiquen l’ARN llegint els seus nucleòtids en grups de tres (Figura 3). Com que l’ARNm és un polímer de quatre nucleòtids diferents hi ha 64 combinacions possibles de tres nucleòtids (43). Això ens porta a una de les característiques del codi genètic: està degenerat. Això significa que hi ha varis triplet per un mateix aminoàcid (codons sinònims). Per exemple, la prolina és codificada pels triplets CCU, CCC, CCA i CCG.

genetic_code_med
Figura 3. El codi genètic amb els 20 aminoàcids (Font: BioNinja)

El codi genètic no és ambigu ja que cada triplet té el seu propi significat. Tots els triplets tenen sentit, o bé codifiquen un aminoàcid en particular o bé indiquen final de lectura. La majoria dels aminoàcids es codifiquen almenys per dos codons. La metionina i el triptòfan són els únics aminoàcids que es codifiquen només per un codó. Però cada codó codifica només per un aminoàcid o senyal d’stop. A més, és unidireccional, tots els triplets es llegeixen en sentit 5’-3’.

El codó AUG serveix com a codó d’inici per començar la traducció. Només hi ha un codó d’inici que codifica per l’aminoàcid metionina, mentre que existeixen tres codons stop (UAA, UAG i UGA). Aquests codons fan que el polipèptid (polímer format per cadenes llargues d’aminoàcids) s’alliberi del ribosoma, lloc on ocorre la traducció.

La posició del codó d’inici determina el punt on comença la traducció de l’ARNm i el seu marc de lectura. Aquest últim punt és important perquè la mateixa seqüència de nucleòtids pot codificar polipèptids completament diferents depenent del marc en el que es llegeix (Figura 4). No obstant, només una de les tres pautes de lectures d’un ARNm codifica la proteïna correcta. El desplaçament en el marc de lectura provoca que el missatge ja no tingui sentit.

Marco de Lectura
Figura 4. Possibles marcs de lectura (Font: marcoregalia.com)

Com dèiem al principi, una de les principals característiques del codi genètic és que és universal, ja que gairebé tots els éssers vius l’utilitzen (a excepció d’alguns bacteris). Això és important perquè un codi genètic compartit per tan diversos organismes proporciona una important evidència d’un origen comú de la vida a la Terra. Les espècies de la Terra d’avui en dia probablement van evolucionar d’un organisme ancestral en el qual ja es trobava present el codi genètic. Degut a que és essencial per la funció cel·lular, hauria de tenir a romandre sense canvis en les espècies a través de les generacions. Aquest tipus de procés evolutiu pot explicar la notable similitud del codi genètic en els organismes presents en l’actualitat.

Tot i que l’ésser humà en sí continua sent un enigma per la ciència, la revolució del desxiframent del codi genètic ha permès endinsar-nos en el funcionament del nostre cos, en concret el de les nostres cèl·lules, i traspassar les fronteres cap a la manipulació genètica.

REFERÈNCIES

  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Gotta Love Cells
  • BioNinja
  • Foto portada: eldiario.es

MireiaRamos-catala

Els prions: unes proteïnes especials

Recordeu el cas de les vaques boges? Fa uns anys va causar molt rebombori ja que la malaltia que afectava aquests animals es transmetia a les persones. Més tard es va descobrir que la causa van ser els anomenats prions. A continuació us explico què són i quines malalties ocasiona.

QUÈ SÓN ELS PRIONS?

Els prions són proteïnes, però amb característiques diferents. Les proteïnes són molècules formades per aminoàcids, que s’uneixen per enllaços peptídics. Totes les proteïnes estan compostes per carboni, hidrogen, oxigen i nitrogen. Es troben pràcticament presents en totes les cèl·lules del cos i participen en tots els processos biològics que es produeixen. Mentre que l’ADN transporta la informació genètica de la cèl·lula, les proteïnes executen les tasques dirigides per aquesta informació.

De totes les macromolècules, les proteïnes són les més variades. A cada cèl·lula hi ha milers de proteïnes diferents, amb una àmplia gamma de funcions. Entre elles, la de ser components estructurals de cèl·lules i teixits, actuar en el transport i emmagatzematge de petites molècules, transmetre informació entre cèl·lules i proporcionar una defensa davant d’una infecció. No obstant, la funció fonamental de les proteïnes és actuar com enzims, que catalitzen gairebé totes les reaccions químiques en els sistemes biològics.

Els prions, doncs, són proteïnes amb característiques patògenes i infeccioses (Vídeo 1). No són virus ni organismes vius, sinó proteïnes sense àcid nucleic, és a dir, sense ADN. Es troben principalment a la superfície de cèl·lules del sistema nerviós central, sobretot en neurones; tot i que també estan situades en altres teixits corporals d’animals adults. S’han detectat nivells significatius en el cor i múscul esquelètic, i en menor mesura en altres òrgans, excepte el fetge i el pàncrees.

Vídeo 1. Què són els prions? (en castellà) (Font: YouTube)

LA PROTEÏNA PRIÒNICA CEL·LULAR

En les malalties causades pels prions es produeix un canvi de configuració a la proteïna priònica cel·lular PrPc (Figura 1). Aquesta proteïna exerceix un paper protector per les cèl·lules i les ajuda a respondre davant la deficiència d’oxigen. La conseqüència dels prions sobre aquesta proteïna és l’alteració de la seva funcionalitat, donant lloc a la proteïna de configuració alterada PrPSc. No obstant, les dues configuracions d’aquesta proteïna tenen la mateixa seqüència d’aminoàcids. El seu secret és que, tot i que siguin proteïnes, estan mal doblegades, és a dir, la seva conformació és errònia.

prpc prpsc
Figura 1. A l’esquerra la proteïna normal PrPc i a la dreta la proteïna PrPSc amb la configuració alterada (Font: Searching for the Mind with Jon Lieff, M. D.)

MALALTIES PRIÒNIQUES

Les malalties priòniques són processos neurodegeneratius, produïts pel metabolisme aberrant d’una proteïna priònica. Aquestes afecten a éssers humans i animals i tenen una evolució clínica fatal, amb la mort com a final.

Tot i que existeixen vàries malalties priòniques, els símptomes i manifestacions clíniques són compartits (Taula 1). Entre les manifestacions clíniques destaquen la demència, atàxia (descoordinació en el moviment de les parts del cos), insomni, paraplegies i conductes anormals. El cervell adquireix un aspecte  espongiforme, és a dir, un aspecte d’esponja. Això és degut a l’acumulació de les proteïnes priòniques a les neurones, on es formen plaques amiloides.

Les plaques amiloides són causades per l’acumulació del pèptid amiloide, una proteïna essencial pel funcionament cel·lular en tot el cos. Es creu que aquesta acumulació en el cervell genera toxicitat per les cèl·lules nervioses.

Fins el moment no hi ha cap tractament que curi, millori o controli els símptomes i signes d’aquestes afeccions.

Taula 1. Malalties priòniques i les seves manifestacions clíniques (Font: Rubio, T. & Verdecia, M. Enfermedades priónicas. MEDISAN 2009; 13(1))

MALALTIA SÍMPTOMES EDAT DURACIÓ
Creutzfeldt-Jacob Demència

Atàxia

< 60 anys 1 mes – 10 anys

(mitja 1 any)

Kuru

Atàxia

Demència

40 anys (29-60) 3 mesos – 1 any
Insomni familiar fatal Insomni

No autonomia

Atàxia

Demència

45 anys (35-55) 1 any

MALALTIA DE CREUTZFELDT-JACOB

Durant el segle XVIII, els ramaders europeus van descriure una malaltia neurodegenerativa que afectava a ovelles i cabres, anomenada scrapie (tremolor). Els animals afectats es fregaven de manera compulsiva contra roques, arbres o tanques, fet que provocava que se’ls caigués la llana. A més, el cervell d’aquests animals tenia aspecte d’esponja, d’on es va derivar el terme espongiforme.

Però no va ser fins a principis del segle XX, en 1920, que els neuròlegs Creutzfeldt i Jakob van descriure els primers casos d’encefalopatia espongiforme en humans (Figura 2). D’aquí el nom que se li va posar a la malaltia.

creutzfeldt-jakob-disease-cjd.jpg
Figura 2. Comparació de dos cervells: el de l’esquerre pertany a una persona afectada per la malaltia Creutzfeldt-Jacob i l’altre, a una persona sana (Font: Health & Medical Information)

Es produeix una pèrdua de memòria, manca de coordinació i deteriorament de les habilitats mentals. Els problemes d’equilibri són comuns i sovint es produeixen des del principi. Molts pacients perden autonomia i són incapaços de cuidar-se d’ells en els estadis posteriors de la malaltia.

A causa de la naturalesa priònica de la malaltia, qualsevol símptoma és possible i depèn de l’àrea del cervell que està sent afectada.

KURU

El kuru és una malaltia molt rara, que es troba entre persones de Nova Guinea. El principal factor de risc per contraure aquesta malaltia és el consum de teixit cerebral humà, el qual pot contenir partícules infeccioses.

És per aquest motiu que s’associa a persones que practiquen una forma de canibalisme, en què es mengen els cervells de persones mortes com a part d’un ritual funerari. Tot i que aquesta pràctica va cessar el 1960, s’han reportat casos de kuru anys més tard.

INSOMNI FAMILIAR FATAL

És una malaltia familiar i hereditària, on els afectats pateixen insomni progressiu. El cervell humà necessita dormir i descansar, i l’insomni permanent (que no es pot tractar amb fàrmacs) acaba provocant la mort dels pacients.

L’insomni es produeix degut a una alteració permanent i irreversible del cicle de vigília-son, que es caracteritza per la incapacitat del pacient per desenvolupar un patró de la son REM i NO REM.

REFERÈNCIES

  • Alberts, B. et al. (2016). Biología molecular de la célula. Barcelona: Omega.
  • Rubio, T. & Verdecia, M. Enfermedades priónicas. MEDISAN 2009; 13(1)
  • Wemheuer, W. M. et al. Similarities between Forms of Sheep Scrapie and Creutzfeldt-Jakob Disease Are Encoded by Distinct Prion Types. Am J Pathol. 2009; 175(6): 2566–2573
  • Manual MSD
  • Early Clinical Trial
  • MedlinePlus
  • Foto portada: Canal44

MireiaRamos-catala