La historia de Abrahim: el niño con ADN de 3 personas

El pasado 27 de septiembre los medios de comunicación se hacían eco de la noticia del primer nacimiento de un niño con ADN de tres personas, mediante la técnica de transferencia del huso mitótico. ¿Cuál es esta técnica? ¿Es posible tener ADN de otras personas además del de nuestros padres? Seguidamente os explico la noticia en detalle.

LA FAMILIA

Para situarnos debemos conocer bien a los padres. Se trata de un matrimonio de Jordania, cuya mujer tiene 36 años y sufre una mutación en un gen de su ADN mitocondrial. Sí, habéis leído bien: ADN mitocondrial. A parte del ADN nuclear, el ADN que se encuentra en el núcleo de nuestras células y al que nos referimos normalmente, también hay ADN en nuestras mitocondrias. Las mitocondrias son pequeños orgánulos celulares que se encuentran en todas las células eucarióticas y tienen un papel crucial en la obtención de energía. Son necesarias para que nuestras células respiren y produzcan energía.

Igual que en el ADN nuclear, el ADN mitocondrial puede sufrir mutaciones causantes de enfermedades hereditarias, como por ejemplo la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una enfermedad hereditaria poco frecuente que causa ceguera como consecuencia de la degeneración del nervio óptico.

Pues bien, la mutación que sufre la protagonista de la noticia en su ADN mitocondrial causa el síndrome de Leigh. Este síndrome es un trastorno neurodegenerativo progresivo de inicio temprano. Se caracteriza por tener una neuropatología consistente en lesiones focales en una o más áreas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco cerebral, el tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Los síntomas clínicos dependen de qué áreas del sistema nervioso central estén involucradas.

Las mitocondrias se heredan por vía materna, es decir, sólo las mitocondrias de la madre (y no las del padre) pasaran a los hijos. Por este motivo era necesario encontrar una solución para que el ADN de la madre no fuera heredado por los hijos. Anteriormente, la mujer había sufrido 4 abortos y había tenido 2 criaturas, las cuales murieron a la edad de 8 meses y 6 años a causa del síndrome de Leigh. El porcentaje de mitocondrias con ADN mutante en la madre es el suficiente para que ella no presente síntomas de la enfermedad y sólo sea portadora. No obstante, la probabilidad de transmitir la mutación a la descendencia es muy elevada.

LA TÉCNICA: TRANSFERENCIA DEL HUSO MITÓTICO

La familia recurrió al equipo del doctor John Zhang, especialista en fertilidad en el New Hope Fertility Center de Nueva York, dedicado a la investigación de técnicas para evitar las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial.

Actualmente hay dos métodos para hacer el reemplazo mitocondrial: la transferencia de pronúcleos o la transferencia del huso mitótico. En ambos casos se necesita a una donante, la cual tendrá ADN mitocondrial sin ninguna mutación.

La primera técnica, la transferencia de pronúcleos (Figura 1), consiste en fecundar con esperma del padre un óvulo de la madre y un óvulo de la donante. Entonces, el núcleo de cada óvulo se fusiona con el núcleo del espermatozoide, formando un pronúcleo. Un pronúcleo es el núcleo del ovocito o del espermatozoide desde la maduración hasta la fecundación, momento en que se funden los dos pronúcleos y se origina el núcleo del zigoto. A continuación se elimina el pronúcleo generado en el óvulo de la donante y se le introduce el pronúcleo de la madre.

Este método no se realizó por motivos religiosos (la pareja es musulmana), ya que la transferencia de pronúcleos requiere la generación y destrucción de dos embriones para obtener uno de diferente.

Figura 1. Método de transferencia de pronúcleos. Se fecunda con esperma del padre (amarillo) un óvulo de la madre (amarilla) y de la donante (lila). Cuando se forma el pronúcleo en cada óvulo, se elimina el de la donante y se inserta el de la madre en el óvulo de la donante (Fuente: A Scientist’s Guide to Making Babies…)

Entonces, el equipo del doctor Zhang decidió hacer una transferencia del huso mitótico (Figura 2). Este método consiste en extraer el huso mitótico del óvulo de la donante, donde hay su ADN nuclear. Con esto queda el óvulo sólo con las mitocondrias sanas. Seguidamente se inserta el huso mitótico de la madre, es decir, el material genético de la madre, descartando sus mitocondrias mutantes. El resultado es un óvulo con mitocondrias sanas de la donante y el ADN nuclear de la madre. Posteriormente se fecunda este óvulo con el esperma del padre.

Figura 2. Método de transferencia del huso mitótico. El óvulo rojo corresponde a la madre, del que se extrae el huso mitótico y se inserta al óvulo de la donante (naranja), donde préviamente se ha extraído su huso mitótico. Después se fecunda este óvulo con esperma del padre (azul) (Fuente: Revista Genética Médica, modificación)

En ninguno de los dos métodos el nuevo óvulo queda 100% libre de ADN mitocondrial materno (ADN mitocondrial con mutaciones), ya que se estima que alrededor del 1% de este ADN mitocondrial puede ser arrastrado con el material hereditario nuclear. No obstante, se considera que los niveles son suficientemente bajos como para no causar el síndrome de Leigh.

LAS CRÍTICAS

Todo este proceso se hizo en México, donde la normativa sobre manipulación de embriones humanos es más laxa que en Estados Unidos, que se negó a dar luz verde a esta técnica.

Todo esto ha ganado notoriedad debido a que la criatura es portadora de 3 ADN diferentes, pero hay una parte de la comunidad científica que no está muy de acuerdo porque teme que no se hayan respetado todos los códigos éticos. También afecta que el artículo del estudio aún no ha sido publicado y sólo se ha publicado el resumen del artículo.

Con el método de la transferencia del huso mitótico se generaron 5 embriones, donde solamente uno resultó tener una carga cromosómica normal (46,XY) y fue implantado a la madre. Y nueve meses después nació Abrahim (Figura 3). Al ser un niño no hay riesgo de que pueda transmitir sus mitocondrias (las mitocondrias de la donante) a su descendencia.

Ahora, esta familia jordana disfruta de su bebé sano en casa, aunque periódicamente se le tendrán que estudiar las mitocondrias, pero de momento se ha detectado la mutación en menos del 1% de las mitocondrias.

Figura 3. El doctor John Zhang con Abrahim, acabado de nacer (Fuente: Science)

REFERENCIAS

• Revista Genética Médica
• New Scientist
• OMIM
• Science
• J. Zhang et al. First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility. 2016
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula. Editorial Marbán, 5a edició
• Foto portada: MaxiSciences

Abrahim’ story: the child with 3 people’s DNA

On last 27^th September media echoed with the news of the first birth of a child with DNA from three people, through the experimental technique, called spindle nuclear transfer. What is this technique? Is it possible to have DNA from other people besides our parents? Then, I will explain the news in detail.

THE FAMILY

We need to know well his parents. They are a couple from Jordan, whose wife is a 36-year-old woman with a gene mutation in her mitochondrial DNA. It is right: mitochondrial DNA. A part of the nuclear DNA, where is found in our cell’s core and we currently mean, there is also DNA in our mitochondria. Mitochondria are double membrane-bound organelles found in all eukaryotic organisms and play a crucial role in energy production. They are necessary for our cells breathe and produce energy.

Like nuclear DNA, mitochondrial DNA can suffer mutations caused inherited diseases. For example Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), a rare inherited disease that causes blindness due to degeneration of the optic nerve.

Well, the mutation suffered by the protagonist of the story in their mitochondrial DNA cause Leigh syndrome. It is an early-onset progressive neurodegenerative disorder with a characteristic neuropathology consisting of focal, bilateral lesions in one or more areas of the central nervous system, including the brainstem, thalamus, basal ganglia, cerebellum, and spinal cord. Clinical symptoms depend on which areas of the central nervous system are involved.

Mitochondria are inherited only from mothers, a pattern known as maternal inheritance. This is the reason that they need to find a solution and avoid to transmit mitochondrial DNA (with mutations) to offspring. Previously, she had 4 pregnancy losses and 2 deceased children at age 8 months and 6 years from Leigh syndrome. The percentage of mutant DNA in mother’s mitochondria is enough for her to have no symptoms of the disease and only be a carrier. However, the probability of transmitting the mutation to offspring is very high.

THE TECHNIQUE: SPINDLE NUCLEAR TRANSFER

The couple sought out the help of John Zhang and his team at the New Hope Fertility Center in New York City. They work researching techniques to prevent diseases caused by mutations in mitochondrial DNA.

Currently, there are two methods for mitochondrial replacement: pronuclear transfer or transfer of the mitotic spindle. In both cases a donor is needed, who has not any mitochondrial DNA mutation.

The first technique is called pronuclear transfer (Figure 1) and involves fertilising both the mother’s egg and a donor egg with the father’s sperm. Before the fertilised eggs start dividing into early-stage embryos, each nucleus is removed. The nucleus from the donor’s fertilised egg is discarded and replaced by that from the mother’s fertilised egg.

But this technique wasn’t appropriate for the couple for religious reasons (they are Muslims). And this method involves the destruction of two embryos.

Figure 1. Pronuclear transfer. An egg from the mother (yellow) and an egg from the donor (purple) are fertilized with sperm from the father (yellow). When the pronucleus is formed in each egg, its is eliminated from the donor and the mother’s pronucleus is inserted in the donor’s egg (Source: A Scientist’s Guide to Making Babies…)

So Zhang’s team took a different approach, called spindle nuclear transfer (Figure 2). They removed the nucleus from one of the mother’s eggs and inserted it into a donor egg that had had its own nucleus removed. The resulting egg (with nuclear DNA from the mother and mitochondrial DNA from a donor) was then fertilised with the father’s sperm.

Figure 2. Spindle muclear transfer. The red egg corresponds to the mother, and her mitotic spindle is removed and inserted into the donor’s egg (orange), which previously has been extracted her mitotic spindle. Later, the egg is fertilized with sperm from the father (blue) (Source: Revista Genética Médica, modification)

In either methods the new egg is 100% free of maternal mitochondrial DNA (mitochondrial DNA with mutations) because it is estimated that about 1% of the mitochondrial DNA can be entrained with the nuclear genetic material. However, it is considered that the levels are low enough to cause Leigh syndrome.

THE CRITICS

The procedure is not legal in the United States, so it was done in Mexico, where rules around human embryo manipulation are more lax than in the United States, which has declined to greenlight the experimental procedure.

The technique has gained notoriety because it leaves the baby with three genetic parents. But there is a part of the scientific community that is not quite agree because he fears are not complied with all ethical codes. The limited information in the abstract left many wanting more.

Zhang’s team created 5 embryos and only one had a normal karyotype (46,XY). It was implanted into the mother and 9 months later Abrahim was born (Figure 3). He is a boy and there is no risk to transmit his mitochondria (donor’s mitochondria) to his offspring.

Now, this Jordanian family enjoys their healthy baby at home, and for the moment the mutation was detected in less than 1% of mitochondria

Figure 3. Fertility specialist John Zhang with the newborn baby Abrahim (Source: Science)

REFERENCES

• Revista Genética Médica
• New Scientist
• OMIM
• Science
• J. Zhang et al. First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility. 2016
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula. Editorial Marbán, 5a edició
• Main picture: MaxiSciences

La història de l’Abrahim: el nen amb ADN de 3 persones

El passat 27 de setembre els mitjans de comunicació es feien ressò de la notícia del primer naixement d’un nen amb ADN de tres persones, mitjançant la tècnica de transferència del fus mitòtic. Quina és aquesta tècnica? És possible tenir ADN d’altres persones a part del dels nostres pares? Tot seguit us explico la notícia en detall.

LA FAMÍLIA

Per situar-nos hem de conèixer bé els pares. Es tracta d’un matrimoni de Jordània, on la dona té 36 anys i pateix una mutació en un gen del seu ADN mitocondrial. Sí, heu llegit bé: ADN mitocondrial. A part de l’ADN nuclear, l’ADN que es troba en el nucli de les nostres cèl·lules i el qual ens referim normalment, també hi ha ADN en els nostres mitocondris. Els mitocondris són petits orgànuls cel·lulars que es troben en totes les cèl·lules eucariòtiques i tenen un paper crucial en l’obtenció d’energia. Són necessaris perquè les nostres cèl·lules respirin i produeixin energia.

Igual que en l’ADN nuclear, l’ADN mitocondrial pot patir mutacions causants de malalties hereditàries, com per exemple la neuropatia òptica hereditària de Leber, una malaltia hereditària poc freqüent que causa ceguera com a conseqüència de la degeneració del nervi òptic.

Doncs bé, la mutació que pateix la protagonista de la noticia en el seu ADN mitocondrial causa la síndrome de Leigh. Aquesta síndrome és un trastorn neurodegeneratiu progressiu d’inici primerenc. Es caracteritza per tenir una neuropatologia consistent en lesions focals en una o més àrees del sistema nerviós central, incloent el tronc cerebral, el tàlem, els ganglis basals, el cerebel i la medul·la espinal. Els símptomes clínics depenen de quines àrees del sistema nerviós central estiguin involucrades.

Els mitocondris s’hereten per via materna, és a dir, només els mitocondris de la mare (i no els del pare) passaran als fills. Per aquest motiu era necessari trobar una solució perquè l’ADN dels mitocondris de la mare no l’heretessin els fills. Anteriorment, la dona havia patit 4 avortaments i havia tingut 2 criatures, que van morir a l’edat de 8 mesos i 6 anys a causa de la síndrome de Leigh. El percentatge de mitocondris amb ADN mutant en la mare és el suficient perquè ella no presenti símptomes de la malaltia i només sigui portadora. No obstant, la probabilitat de transmetre la mutació a la descendència és molt elevada.

LA TÈCNICA: TRANSFERÈNCIA DEL FUS MITÒTIC

La família va recórrer a l’equip del doctor John Zhang, especialista en fertilitat en el New Hope Fertility Center de Nova York, dedicat a la investigació de tècniques per evitar les malalties causades per mutacions en l’ADN mitocondrial.

Actualment hi ha dos mètodes per fer el reemplaçament mitocondrial: la transferència de pronuclis o la transferència del fus mitòtic. En tots dos casos es necessita una donant, la qual tindrà ADN mitocondrial sense cap mutació.

La primera tècnica, la transferència de pronuclis (Figura 1), consisteix en fecundar amb esperma del pare un òvul de la mare i un òvul de la donant. Aleshores, el nucli de cada òvul es fusiona amb el nucli de l’espermatozoide, formant un pronucli. Un pronucli és el nucli de l’oòcit o de l’espermatozoide des de la maduració fins a la fecundació, moment en què es fonen els dos pronuclis i s’origina el nucli del zigot. Llavors s’elimina el pronucli generat en l’òvul de la donant i se li introdueix el pronucli de la mare.

Aquest mètode no es va fer per motius religiosos (la parella és musulmana), ja que la transferència de pronuclis requereix la generació i destrucció de dos embrions per obtenir un de diferent.

Figura 1. Mètode de transferència de pronuclis. Es fecunda amb esperma del pare (groc) un òvul de la mare (groc) i de la donant (lila). Quan es forma el pronucli en cada òvul, s’elimina el de la donant i s’insereix el de la mare en l’òvul de la donant (Font: A Scientist’s Guide to Making Babies…)

Aleshores, l’equip del doctor Zhang va decidir fer una transferència del fus mitòtic (Figura 2). Aquest mètode consisteix en extreure el fus mitòtic de l’òvul de la donant on hi ha el seu ADN nuclear. Amb això queda l’òvul amb els mitocondris sans. Llavors s’insereix el fus mitòtic de la mare, és a dir, el material genètic de la mare, descartant els seus mitocondris mutants. El resultat és un òvul amb mitocondris sans de la donant i l’ADN nuclear de la mare. A continuació es fecunda aquest òvul amb l’esperma del pare.

Figura 2. Mètode de transferència del fus mitòtic. L’òvul vermell correspon a la mare, del qual s’extreu el fus mitòtic i s’insereix a l’òvul de la donant (taronja), on prèviament s’ha extret el seu fus mitòtic. Després es fecunda aquest òvul amb l’esperma del pare (blau) (Font: Revista Genética Médica, modificació)

En cap dels dos mètodes el nou òvul queda 100% lliure d’ADN mitocondrial matern (ADN mitocondrial amb mutacions), ja que s’estima que al voltant de l’1% d’aquest ADN mitocondrial pot ser arrossegat amb el material hereditari nuclear. No obstant, es considera que aquests nivells són suficientment baixos com per causar la síndrome de Leigh.

LES CRÍTIQUES

Tot aquest procés va ser dut a terme a Mèxic, on la normativa sobre manipulació d’embrions humans és més laxa que a Estats Units, que va negar la llum verda a aquesta tècnica.

Tot això ha guanyat notorietat degut a que la criatura és portadora de 3 ADN diferents, però hi ha una part de la comunitat científica que no està massa d’acord amb tot això ja que els preocupa si no s’han respectat tots els codis ètics. També afecta que l’article on s’explica tot l’estudi encara no hagi estat publicat, i només s’hagi fet públic el resum de l’article.

Amb el mètode de la transferència del fus mitòtic es van generar 5 embrions, on només un va resultar tenir una càrrega cromosòmica normal (46,XY) i va ser implantat a la mare. I 9 mesos més tard va néixer l’Abrahim (Figura 3). Com que és un nen no hi ha risc que pugui passar els seus mitocondris (els mitocondris de la donant) a la seva descendència.

Ara, aquesta família jordana gaudeix del seu nadó sa a casa, tot i que periòdicament s’aniran estudiant els mitocondris del nen, però de moment s’ha detectat la mutació en menys de l’1% dels mitocondris.

Figura 3. El doctor John Zhang amb l’Abrahim acabat de néixer (Font: Science)

REFERÈNCIES

• Revista Genética Médica
• New Scientist
• OMIM
• Science
• J. Zhang et al. First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility. 2016
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula. Editorial Marbán, 5a edició
• Foto portada: MaxiSciences