Arxiu d'etiquetes: mireia ramos

Pharmacogenetics: a drug for each person

Sometimes, some people say that the medications prescribed by doctors are not good. Can this be true? Not all drugs work for the same population. Keep reading and discover the secrets of pharmacogenetics.

INTRODUCTION

The same that happens with nutrients, happens with drugs. Another objective of personalized medicine is to make us see that not all medicines are for everyone. However, it does not come again because around 1900, the Canadian physician William Osler recognized that there was an intrinsic and specific variability of everyone, so that each one reacts differently to a drug. This is how, years later, we would define pharmacogenetics.

It is important to point out that it is not the same as pharmacogenomics, which studies the molecular and genetic bases of diseases to develop new treatment routes.

First, we need to start at the beginning: what is a drug? Well, a drug is any physicochemical substance that interacts with the body and modifies it, to try to cure, prevent or diagnose a disease. It is important to know that drugs regulate functions that our cells do, but they are not capable of creating new functions.

Apart from knowing if a drug is good or not for a person, you also have to take into account the amount that should be administered. And we still do not know the origin of all diseases, that is, we do not know most of the real molecular and genetic causes of diseases.

The classification of diseases is based mainly on symptoms and signs and not on molecular causes. Sometimes, the same group of pathologies is grouped, but among them there is a very different molecular basis. This means that the therapeutic efficacy is limited and low. Faced with drugs, we can manifest a response, a partial response, that produces no effect or that the effect is toxic (Figure 1).

efectivitat i toxicitat
Figure 1. Drug toxicity. Different colours show possible responses (green: drug not toxic and beneficial; blue: drug not toxic and not beneficial; red: drug toxic but not beneficial; yellow: drug toxic but beneficial) (Source: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

DRUGS IN OUR BODY

Drugs usually make the same journey through our body. When we take a drug, usually through the digestive tract, it is absorbed by our body and goes to the bloodstream. The blood distributes it to the target tissues where it must take effect. In this case we talk about active drug (Figure 2). But this is not always the case, but sometimes it needs to be activated. That’s when we talk about a prodrug, which needs to stop in the liver before it reaches the bloodstream.

Most of the time, the drug we ingest is active and does not need to visit the liver.

active and prodrug
Figure 2. Difference between prodrug and active drug (Source: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Once the drug has already gone to the target tissue and has interacted with target cells, drug waste is produced. These wastes continue to circulate in the blood to the liver, which metabolizes them to be expelled through one of the two routes of expulsion: (i) bile and excretion together with the excrement or (ii) purification of the blood by the kidneys and the urine.

THE IMPORTANCE OF PHARMACOGENETICS

A clear example of how according to the polymorphisms of the population there will be different response variability we find in the transporter genes. P glycoprotein is a protein located in the cell membrane, which acts as a pump for the expulsion of xenobiotics to the outside of the cell, that is, all chemical compounds that are not part of the composition of living organisms.

Humans present a polymorphism that has been very studied. Depending on the polymorphism that everyone possesses, the transporter protein will have normal, intermediate or low activity.

In a normal situation, the transporter protein produces a high excretion of the drug. In this case, the person is a carrier of the CC allele (two cytokines). But if you only have one cytosine, combined with one thymine (both are pyrimidine bases), the expression of the gene is not as good, and the expulsion activity is lower, giving an intermediate situation. In contrast, if a person has two thymines (TT), the expression of the P glycoprotein in the cell membrane will be low. This will suppose a smaller activity of the responsible gene and, consequently, greater absorption in blood since the drug is not excreted. This polymorphism, the TT polymorphism, is dangerous for the patient, since it passes a lot of drug to the blood, being toxic for the patient. Therefore, if the patient is TT the dose will have to be lower.

This example shows us that knowing the genome of each individual and how their genetic code acts based on it, we can know if the administration of a drug to an individual will be appropriate or not. And based on this, we can prescribe another medication that is better suited to this person’s genetics.

 APPLICATIONS OF THE PHARMACOGENETICS

The applications of these disciplines of precision medicine are many. Among them are optimizing the dose, choosing the right drug, giving a prognosis of the patient, diagnosing them, applying gene therapy, monitoring the progress of a person, developing new drugs and predicting possible adverse responses.

The advances that have taken place in genomics, the design of drugs, therapies and diagnostics for different pathologies, have advanced markedly in recent years, and have given way to the birth of a medicine more adapted to the characteristics of each patient. We are, therefore, on the threshold of a new way of understanding diseases and medicine.

And this occurs at a time when you want to leave behind the world of patients who, in the face of illness or discomfort, are treated and diagnosed in the same way. By routine, they are prescribed the same medications and doses. For this reason, the need has arisen for a scientific alternative that, based on the genetic code, offers to treat the patient individually.

REFERENCES

  • Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
  • Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
  • Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
  • Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
  • Main picture: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

MireiaRamos-angles2

 

Anuncis

La farmacogenética: un fármaco para cada persona

¿Quién no ha escuchado a alguien quejarse de que los medicamentos recetados por los médicos no le hacen nada? ¿Puede ser cierto esto? No todos los fármacos sirven para la misma población. Sigue leyendo y descubre los secretos de la farmacogenética. 

INTRODUCCIÓN

Lo mismo que sucede con los nutrientes, pasa con los fármacos. Otro de los objetivos de la medicina personalizada es hacernos ver que no todos los medicamentos sirven para todas las personas. Sin embargo, no nos viene de nuevo porque hacia 1900, el médico canadiense William Osler reconoció que existía una variabilidad intrínseca y propia de cada individuo, de forma que cada uno reacciona de forma diferente ante un fármaco. Es así como años más tarde definiríamos la farmacogenética.

Es importante señalar que no es lo mismo que la farmacogenómica, la cual estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.

Antes de todo necesitamos empezar por el principio: ¿qué es un fármaco? Pues bien, un fármaco es toda sustancia fisicoquímica que interactúa con el organismo y lo modifica, para tratar de curar, prevenir o diagnosticar una enfermedad. Es importante saber que los fármacos regulan funciones que hacen nuestras células, pero no son capaces de crear nuevas funciones.

A parte de conocer si un fármaco es bueno o no para una persona, también se tiene que tener en cuenta la cantidad que se debe administrar de él. Y es que todavía no conocemos el origen de todas las enfermedades, es decir, desconocemos la mayoría de las causas moleculares y genéticas reales de las enfermedades.

La clasificación de las enfermedades se basa principalmente en síntomas y signos y no en las causas moleculares. A veces, un mismo grupo de patologías es agrupado, pero entre ellos existe una base molecular muy diferente. Esto comporta que la eficacia terapéutica sea limitada y baja. Frente a los fármacos, podemos manifestar una respuesta, una respuesta parcial, que no nos produzca ningún efecto o que el efecto sea tóxico (Figura 1).

efectivitat i toxicitat
Figura 1. Efectividad y toxicidad de un fármaco en la población. Los diferentes colores muestran las diferentes respuestas (verde: efectivo y seguro; azul: seguro, pero no efectivo; rojo: tóxico y no efectivo; amarillo: tóxico, pero efectivo) (Fuente: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

LOS FÁRMACOS EN NUESTRO CUERPO

Los fármacos acostumbran a hacer el mismo recorrido por nuestro cuerpo. Cuando nos tomamos un fármaco, normalmente por vía digestiva, éste es absorbido por nuestro cuerpo y va a parar al torrente sanguíneo. La sangre lo distribuye a los tejidos diana donde tiene que hacer efecto. En este caso hablamos de fármaco activo (Figura 2). Pero esto no siempre es así, sino que a veces necesita activarse. Es entonces cuando hablamos de profármaco, el cual necesita hacer escala en el hígado antes de aterrizar al torrente sanguíneo.

La mayoría de las veces, el fármaco que ingerimos es activo y no necesita pasar a visitar al hígado.

active and prodrug
Figura 2. Diferencia entre un profármaco y un fármaco activo (Fuente: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Una vez el fármaco ya ha ido al tejido diana y ha interactuado con las células en cuestión, se producen desechos del fármaco. Estos desechos continúan circulando por la sangre hasta llegar al hígado, quien los metaboliza para expulsarlos por una de las dos vías de expulsión: (i) la bilis y excreción junto con los excrementos o (ii) la purificación de la sangre por los riñones y la orina.

LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOGENÉTICA

Un claro ejemplo de cómo según los polimorfismos de la población habrá diferente variabilidad de respuesta lo encontramos en los genes transportadores. La glicoproteína P es una proteína situada en la membrana de las células, que actúa como bomba de expulsión de xenobióticos hacia el exterior de la célula, es decir, todos los compuestos químicos que no formen parte de la composición de los organismos vivos.

Los humanos presentamos un polimorfismo que ha sido muy estudiado. Dependiendo del polimorfismo que posea cada individuo, la proteína transportadora tendrá una actividad normal, intermedia o baja.

En una situación normal, la proteína transportadora produce una excreción bastante alta del fármaco. En este caso, la persona es portadora del alelo CC (dos citosinas). Pero si sólo tiene una citosina, combinada con una timina (ambas son bases pirimidínicas), la expresión del gen no es tan buena y la actividad de expulsión es menor, dando una situación intermedia. En cambio, si una persona presenta dos timinas (TT), la expresión de la glicoproteína P en la membrana de la célula será baja. Esto supondrá una menor actividad del gen responsable y, consecuentemente, mayor absorción en sangre ya que el fármaco no es excretado. Este polimorfismo, el polimorfismo TT, es peligroso para el paciente, ya que pasa mucho fármaco a la sangre, resultando tóxico para el paciente. Por lo tanto, si el paciente es TT la dosis tendrá que ser menor.

Este ejemplo nos demuestra que conociendo el genoma de cada individuo y cómo actúa su código genético en base a él, podemos saber si la administración de un fármaco a un individuo será la adecuada o no. Y en base a esto, podemos recetar otro medicamento que se adapte mejor a la genética de esta persona.

APLICACIONES DE LA FARMACOGENÉTICA

Las aplicaciones de estas disciplinas de la medicina de precisión son muchas. Entre ellas se encuentran optimizar la dosis, escoger el fármaco adecuado, dar un pronóstico del paciente, diagnosticarlos, aplicar la terapia génica, monitorizar el progreso de una persona, desarrollar nuevos fármacos y predecir posibles respuestas adversas.

Los progresos que han tenido lugar en la genómica, el diseño de fármacos, terapias y diagnósticos para las diferentes patologías, han avanzado notablemente en los últimos años, y ha dado paso al nacimiento de una medicina más adaptada a las características de cada paciente. Nos encontramos, por lo tanto, en el umbral de una nueva manera de entender las enfermedades y la medicina.

Y esto se produce en una época en la que se quiere dejar atrás el mundo de pacientes que ante una dolencia o malestar son atendidos y diagnosticados de la misma forma. Por rutina, se les prescriben los mismos medicamentos y dosis. Por este motivo ha surgido la necesidad de una alternativa científica que, basada en el código genético, ofrece tratar al enfermo de manera individualizada.

REFERENCIAS

  • Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
  • Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
  • Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
  • Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
  • Foto portada: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

MireiaRamos-castella2

La farmacogenètica: un fàrmac per a cada persona

Qui no ha sentit a algú queixar-se de que els medicaments receptats pels metges no li fan res? Pot ser això cert? No tots els fàrmacs serveixen per a la mateixa població. Segueix llegint i descobreix els secrets de la farmacogenètica.

INTRODUCCIÓ

El mateix que passa amb els nutrients, passa amb els fàrmacs. Un altre dels objectius de la medicina personalitzada és fer-nos veure que no tots els medicaments serveix per a totes les persones. No obstant, això no és nou perquè cap allà al 1900, el metge canadenc William Osler va reconèixer que existia una variabilitat intrínseca i pròpia de cada individu, de manera que cada persona reacciona de forma diferent davant d’un fàrmac. És així com anys més tard definiríem la farmacogenètica.

És important assenyalar que no és el mateix que la farmacogenómica, la qual estudia les bases moleculars i genètiques de les malalties per desenvolupar noves vies de tractament.

Abans de tot necessitem començar pel principi: què és un fàrmac? Doncs bé, un fàrmac és tota substància fisicoquímica que interactua amb l’organisme i el modifica, per tractar de curar, prevenir o diagnosticar una malaltia. És important saber que els fàrmacs regulen funcions que fan les nostres cèl·lules, però no són capaces de crear noves funcions.

A part de conèixer si un fàrmac és bo o no per a una persona, també s’ha de tenir en compte la quantitat d’aquest que s’ha d’administrat. I és que encara no coneixem l’origen de totes les malalties, és a dir, desconeixem la majoria de les causes moleculars i genètiques reals de les malalties.

La classificació de les malalties es basa principalment en símptomes i signes i no en les causes moleculars. A vegades, un mateix grup de patologies és agrupat, però entre ells existeix una base molecular molt diferent. Això comporta que l’eficàcia terapèutica sigui limitada i baixa. Davant els fàrmacs, podem manifestar una resposta, una resposta parcial, que no ens produeixi cap efecte o que l’efecte sigui tòxic (Figura 1).

efectivitat i toxicitat
Figura 1. Efectivitat i toxicitat d’un fàrmac a la població. Els diferents colors mostren les diferents respostes (verd: efectiu i segur; blau: segur, però no efectiu; vermell: tòxic i no efectiu; groc: tòxic, però efectiu) (Font: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

ELS FÀRMACS AL NOSTRE COS

Els fàrmacs acostumen a fer el mateix recorregut pel nostre cos. Quan ens prenem un fàrmac, normalment per via digestiva, aquest és absorbit pel nostre cos i va a parar al torrent sanguini. La sang el distribueix als teixits diana on ha de fer efecte. En aquest cas parlem de fàrmac actiu (Figura 2). Però no sempre és així, sinó que a vegades necessita activar-se. És llavors quan parlem de profàrmac, el qual necessita fer escala al fetge abans d’aterrar al torrent sanguini.

La majoria de les vegades, el fàrmac que ingerim és actiu i no necessita passa a visitar al fetge.

active and prodrug
Figura 2. Diferència entre un profármac i un fármac actiu (Font: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Una vegada que el fàrmac ja ha anat al teixit diana i ha interactuat amb les cèl·lules en qüestió, es produeixen deixalles del fàrmac. Aquestes restes continuen circulant per la sang fins a arribar al fetge, que els metabolitza per a expulsar-los per una de les dues vies d’expulsió: (i) la bilis i excreció junt amb els excrements o (ii) la purificació de la sang pels ronyons i la orina.

LA IMPORTÀNCIA DE LA FARMACOGENÈTICA

Un clar exemple de com segons els polimorfismes de la població hi haurà diferent variabilitat de resposta el trobem en els gens transportadors. La glicoproteïna P és una proteïna situada a la membrana de les cèl·lules, que actua com a bomba d’expulsió de xenobiòtics cap a l’exterior de la cèl·lula, és a dir, tots els compostos químics que no formen part de la composició dels organismes vius.

Els humans presentem un polimorfisme que ha estat molt estudiat. Depenent del polimorfisme que posseeixi cada individu, la proteïna transportadora tindrà una activitat normal, intermèdia o baixa.

En una situació normal, la proteïna transportadora produeix una excreció bastant alta del fàrmac. En aquest cas, la persona és portadora de l’al·lel CC (dues citosines). Però si només té una citosina, combinada amb una timina (totes dues són bases pirimidíniques), l’expressió del gen no és tant bona i l’activitat d’expulsió és menor, donant una situació intermèdia. En canvi, si una persona presenta dues timines (TT), l’expressió de la glicoproteïna P a la membrana de la cèl·lula serà baixa. Això suposarà una menor activitat del gen responsable i, conseqüentment, major absorció en sang ja que el fàrmac no és excretat. Aquest polimorfisme, el polimorfisme TT, és perillós pel pacient, ja que passa molt fàrmac a la sang, resultant tòxic pel pacient. Per tant, si el pacient és TT la dosis haurà de ser menor.

Aquest exemple ens demostra que coneixent el genoma de cada individu i com actua segons el seu codi genètic en base a ell, podem saber si l’administració d’un fàrmac a un individu serà l’adequada o no. I en base a això, podem receptar un altre medicament que s’adapti millor a la genètica d’aquesta persona.

APLICACIONS DE LA FARMACOGENÈTICA

Les aplicacions d’aquestes disciplines de la medicina de precisió són moltes. Entre elles es troben optimitzar la dosi, escollir el fàrmac adequat, donar un pronòstic del pacient, diagnosticar-lo, aplicar la teràpia gènica, monitoritzar el progrés d’una persona, desenvolupar nous fàrmacs i predir possibles respostes adverses.

Els progressos que han tingut lloc en la genòmica, el disseny de fàrmacs, teràpies i diagnòstics per a les diferents patologies, han avançat notablement en els últims anys, i han donat pas al naixement d’una medicina més adaptada a les característiques de cada pacient. Ens trobem, per tant, al llindar d’una nova manera d’entendre les malalties i la medicina.

I això es produeix en una època en la que es vol deixar enrere el món de pacients que davant una malaltia o malestar són atesos i diagnosticats de la mateixa manera. Per rutina, se’ls prescriuen els mateixos medicaments i dosis. Per aquest motiu ha sorgit la necessitat d’una alternativa científica que, basada en el codi genètic, ofereix tractar al malalt de manera individualitzada.

REFERÈNCIES

  • Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
  • Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
  • Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
  • Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
  • Foto portada: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

MireiaRamos-catala2

Insulin: a point in favour for transgenics

Despite the arguments and positions against transgenics, it is undeniable that insulin is a great transgenic success. It is essential in some types of diabetes; and since it was discovered, the life expectancy of diabetics has increased more than 45 years. Therefore, let’s know in detail.

REMINDER OF GENETIC ENGINEERING

Genetic engineering allows to clone, that is, to multiply DNA fragments and produce the proteins for which these genes encode in organisms different from the one of origin. That is, if in an organism there is an alteration or mutation of a gene that prevents the genetic code from translating it into proteins, with the techniques of recombinant DNA a gene is obtained without the mutation in another organism. Thus, it is possible to obtain proteins of interest in organisms different from the original from which the gene was extracted, improve crops and animals, produce drugs and obtain proteins that use different industries in their manufacturing processes. In other words, through genetic engineering, the famous transgenics are obtained.

They offer many possibilities in the industrial use of microorganisms with applications ranging from the recombinant production of therapeutic drugs and vaccines to food and agricultural products. But, in addition, they have a promising role in medicine and in the cure of diseases.

And is that the result of obtaining a recombinant DNA, from it, will be made a new protein, called recombinant protein. An example of this is the case of insulin.

WHAT IS INSULIN?

Insulin is a hormone produced in the pancreas and with an important role in the metabolic process. Insulin comes from the Latin insulae, which means island. Its name is due to the fact that inside the pancreas, insulin is produced in the islets of Langerhans. The pancreas is related to the general functioning of the organism. It is located in the abdomen and is surrounded by organs such as the liver, spleen, stomach, small intestine and gallbladder.

Thanks to it we use the energy of the food that enters our body. And this happens because it allows glucose to enter our body. This is how it provides us with the necessary energy for the activities we must perform, from breathing to running (Video 1).

Video 1. Insulin, Glucose and You (Source: YouTube)

HOW DOES INSULIN WORK?

Insulin helps glucose enter the cells, like a key that opens the lock on the cell doors so that glucose, which is blood sugar, enters and is used as energy (Figure 1). If glucose cannot enter because there is no key to open the door, as with people with diabetes, blood glucose builds up. An accumulation of sugar in the blood can cause long-term complications. That’s why it’s important for diabetics to inject insulin.

7-768x768
Figure 1. Picture of the funcioning of insulin in cells (Source: Encuentra tu balance)

WHY DO WE USE TRANSGENIC INSULIN?

First, the insulin obtained from animals such as dogs, pigs or cows was used. But although, above all, pork insulin was very similar to human insulin, it was not identical and contained some impurities. This fact caused rejection and, in some cases, allergies. In addition, to be obtained from the pancreas of pigs, for each pancreas only insulin was obtained for the treatment of 3 days (at more than the cost of care of the animal). The result was low performance and high costs.

But with recombinant DNA insulins, more is obtained at a lower cost. For this reason, currently, the original insulin is obtained from a human of genetic engineering, despite the fact that animal insulins are still a perfectly acceptable alternative.

Through genetic engineering, insulin has been produced from the E. coli bacterium. It was in 1978 when the sequence of the insulin was obtained and introduced inside the bacteria so that it produced insulin. This is how E. coli has gone from being a common bacterium to a factory producing insulin. Insulin is extracted from the bacteria, purified and marketed as a medicine.

The advantages of “human” insulin, obtained by genetic engineering, are the easy maintenance of bacteria, a greater quantity of production and with lower costs. More or more, the compatibility of this insulin is 100%, however there may be reactions due to other components.

On an industrial scale, the production of recombinant proteins encompasses different stages. These stages are fermentation, in which the bacteria are cultivated in nutritious culture media; the extraction to recover all the proteins inside, the purification, which separates the recombinant protein from the other bacterial proteins; and finally the formulation, where the recombinant protein is modified to achieve a stable and sterile form that can be administered therapeutically.

Each of the previous phases implies a very careful handling of the materials and a strict quality control to optimize the extraction, purity, activity and stability of the drug. This process can be simple or more complex depending on the product and the type of cell used. Although the complexity of the process would increase the final cost of the product, the value will not exceed the expense of isolating the compound from its original source to reach medicinal quantities, which is what we have shown with insulin. That is, producing human insulin has a lower cost than obtaining insulin from pigs.

Genetic engineering allows numerous potentially therapeutic proteins to be made in large quantities. Currently, there are more than 30 proteins approved for clinical use, in addition to hundreds of therapeutic protein genes that have been expressed at the laboratory level and that studies continue to demonstrate their clinical adequacy.

REFERENCES

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Naukas
  • Vix
  • Main picture: UniversList

MireiaRamos-angles2

La insulina: punto a favor para los transgénicos

A pesar de los argumentos y posiciones en contra de los transgénicos, es innegable que la insulina es un gran éxito transgénico. Es imprescindible en algunos tipos de diabetes; y desde que se descubrió la esperanza de vida de las personas diabéticas ha aumentado más de 45 años. Por ello, conozcámosla en detalle.

RECORDATORIO DE LA INGENIERÍA GENÉTICA

La ingeniería genética permite clonar, es decir, multiplicar fragmentos de ADN y producir las proteínas para las cuales estos genes codifican en organismos diferentes al de origen. Es decir, si en un organismo hay una alteración o mutación de un gen que impide que el código genético lo traduzca a proteínas, con las técnicas del ADN recombinante se obtiene un gen sin la mutación en otro organismo. Así, es posible obtener proteínas de interés en organismos diferentes del original del cual se extrajo el gen, mejorar cultivos y animales, producir fármacos y obtener proteínas que utilizan diferentes industrias en sus procesos de elaboración. En otros términos, mediante la ingeniería genética se obtienen los famosos transgénicos.

Ofrecen muchas posibilidades en el uso industrial de los microorganismos con aplicaciones que van desde la producción recombinante de fármacos terapéuticos y vacunas hasta productos alimentarios y agrícolas. Pero, además, tienen un papel prometedor en la medicina y en la cura de enfermedades.

Y es que la consecuencia de obtener un ADN recombinante, a partir de éste, se fabricará una nueva proteína, denominada proteína recombinante. Ejemplo de esto es el caso de la insulina.

¿QUÉ ES LA INSULINA?

La insulina es una hormona producida en el páncreas y con un papel importante en el proceso metabólico. Insulina proviene del latín insulae, que significa isla. Su nombre se debe a que dentro del páncreas, la insulina se produce en las isletas de Langerhans. El páncreas está relacionado con el funcionamiento general del organismo. Se sitúa en el abdomen y está rodeado por órganos como el hígado, el bazo, el estómago, el intestino delgado y la vesícula.

Gracias a ella utilizamos la energía de los alimentos que entran a nuestro cuerpo. Y esto ocurre porque permite que la glucosa ingrese en nuestro organismo. Es así como nos proporciona la energía necesaria para las actividades que debemos realizar, desde respirar hasta correr (Video 1).

Video 1. La insulina, la glucosa y tú (video en inglés con subtítulos en castellano) (Fuente: YouTube)

¿CÓMO FUNCIONA LA INSULINA?

La insulina ayuda a la glucosa a entrar a las células, como una llave que abre la cerradura de las puertas de la célula para que la glucosa, que es el azúcar en sangre, entre y sea utilizada como energía (Figura 1). Si la glucosa no puede entrar porque no hay la llave que abra la puerta, como pasa con las personas que sufren diabetes, se acumula la glucosa en la sangre. Una acumulación de azúcar en sangre puede causar complicaciones a largo plazo. Por eso es importante que las personas diabéticas se inyecten insulina.

7-768x768
Figura 1. Esquema del funcionamiento de la insulina en las células (Fuente: Encuentra tu balance)

¿POR QUÉ INSULINA TRANSGÉNICA?

Primeramente, se utilizaba la insulina obtenida de animales como perros, cerdos o vacas. Pero aunque, sobre todo, la insulina de cerdo era muy similar a la humana, no era idéntica y contenía algunas impurezas. Este hecho provocaba rechazo y, en algunos casos, alergias. Además, al ser obtenida del páncreas de los cerdos, por cada páncreas sólo se conseguía insulina para el tratamiento de 3 días (a más del coste del cuidado del animal). El resultado era de bajo rendimiento y altos costes.

Pero con las insulinas de ADN recombinante se obtiene mayor cantidad a un menor coste. Por este motivo, actualmente, se obtiene la insulina original de un humano de la ingeniería genética, pese a que las insulinas animales siguen siendo una alternativa perfectamente aceptable.

Mediante la ingeniería genética se ha conseguido producir insulina a partir de la bacteria E. coli. Fue en 1978 cuando se consiguió obtener la secuencia de la insulina e introducirla en el interior de la bacteria para que ésta produjera la insulina. Es así como E. coli ha pasado de ser una bacteria corriente a una fábrica de producción de insulina. La insulina se extrae de la bacteria, se purifica y se comercializa como medicamento.

Las ventajas de la insulina “humana”, obtenida por ingeniería genética son el fácil mantenimiento de las bacterias, una mayor cantidad de producción y con menores costes. Además, la compatibilidad de esta insulina es del 100%, no obstante puede haber reacciones debido a otros componentes.

A escala industrial, la producción de proteínas recombinantes engloba diferentes etapas. Estas etapas son la fermentación, en que las bacterias son cultivadas en medios de cultivo nutritivo; la extracción para recuperar todas las proteínas de su interior, la purificación, que separa la proteína recombinante de las otras proteínas bacterianas; y finalmente la formulación, donde la proteína recombinante es modificada para conseguir una forma estable y estéril que puede administrarse terapéuticamente.

Cada una de las anteriores fases implica un manejo muy cuidadoso de los materiales y un estricto control de calidad para optimizar la extracción, la pureza, la actividad y la estabilidad del fármaco. Este proceso puede ser simple o más complejo dependiendo del producto y del tipo de célula utilizada. Aunque la complejidad del proceso aumentaría el costo final del producto, el valor no llegará a sobrepasar el gasto de aislar el compuesto desde su fuente original para llegar a cantidades medicinales, que es lo que hemos demostrado con la insulina. Es decir, que producir insulina humana tiene un coste menor que obtener la insulina de cerdos.

La ingeniería genética permite que numerosas proteínas potencialmente terapéuticas puedan elaborarse en grandes cantidades. Actualmente, existen más de 30 proteínas aprobadas para su uso clínico, además de cientos de genes de proteínas terapéuticas que se han expresado a nivel de laboratorio y que se siguen haciendo estudios para demostrar su adecuación clínica.

REFERENCIAS

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Naukas
  • Vix
  • Foto portada: UniversList

MireiaRamos-castella2

La insulina: punt a favor pels transgènics

Tot i els arguments i les posicions en contra dels transgènics, és innegable que la insulina és un gran èxit transgènic. És imprescindible en alguns tipus de diabetis; i des de que s’ha descobert, l’esperança de vida de les persones diabètiques ha augmentat més de 45 anys. Per això, és necessari que la coneguem en detall.

RECORDATORI DE L’ENGINYERIA GENÈTICA

L’enginyeria genètica permet clonar, és a dir, multiplicar fragments d’ADN i produir les proteïnes per les quals aquests gens codifiquen en organismes diferents als de l’origen. És a dir, si en un organisme hi ha una alteració o mutació d’un gen que impedeix que el codi genètic ho tradueixi a proteïnes, amb les tècniques de l’ADN recombinant s’obté un gen sense la mutació en un altre organisme. Així, és possible obtenir proteïnes d’interès en organismes diferents de l’original del qual s’extreu el gen, millorar cultius i animals, produir fàrmacs i obtenir proteïnes que utilitzen diferents indústries en els seus processos d’elaboració. En altres termes, amb l’enginyeria genètica s’obtenen els famosos transgènics.

Ofereixen moltes possibilitats en l’ús industrial dels microorganismes amb aplicacions que van des de la producció recombinant de fàrmacs terapèutics i vacunes fins a productes alimentaris i agrícoles. Però, a més, tenen un paper prometedor en la medicina i en la cura de malalties.

I és que la conseqüència d’obtenir un ADN recombinant, a partir d’aquest, és fabricar una nova proteïna, denominada proteïna recombinant. Exemple d’això és el cas de la insulina.

QUÈ ÉS LA INSULINA?

La insulina és una hormona produïda en el pàncrees i amb un paper important en el procés metabòlic. Insulina prové del llatí insulae, que significa illa. El seu nom es deu a que dins el pàncrees, la insulina es produeix en les illes de Langerhans. El pàncrees està relacionat amb el funcionament general de l’organisme. Es situa a l’abdomen i està rodejat per òrgans com el fetge, la melsa, l’estómac, l’intestí prim i la vesícula.

Gràcies a ella utilitzem l’energia dels aliments que entren al nostre cos. I això passa perquè permet que la glucosa ingressi en el nostre organisme. És així com ens proporciona l’energia necessària per les activitats que hem de realitzar, des de respirar fins a córrer (Vídeo 1).

Vídeo 1. La insulina, la glucosa i tu (vídeo en anglès amb subtítols en castellà) (Font: YouTube)

COM FUNCIONA LA INSULINA?

La insulina ajuda a la glucosa a entrar a les cèl·lules, com una clau que obre el pany de les portes de la cèl·lula perquè la glucosa, que és el sucre en sang, entri i sigui utilitzada com a energia (Figura 1). Si la glucosa no pot entrar perquè no hi ha la clau que obri la porta, com els passa a les persones que pateixen diabetis, s’acumula la glucosa en la sang. Una acumulació de sucre a la sang pot causar complicacions a llarg termini. Per això és important que les persones diabètiques s’injecten insulina.

7-768x768
Figura 1. Esquema del funcionament de la insulina en les cèl·lules (Font: Encuentra tu balance)

¿PER QUÈ INSULINA TRANSGÈNICA?

Primerament, s’utilitzava la insulina obtinguda d’animals com gossos, porcs o vaques. Però tot i que la insulina de porc era molt similar a la humana, no era idèntica i contenia algunes impureses. Aquest fet provocava rebuig i, en alguns casos, al·lèrgies. A més, al ser obtinguda del pàncrees dels porcs, per cada pàncrees només s’aconseguia insulina pel tractament de 3 dies (a més dels cost del manteniment de l’animal). El resultat era de baix rendiment i alts costos.

Però amb les insulines de l’ADN recombinant s’obté una major quantitat a un menor preu. Per aquest motiu, actualment, s’obté la insulina original d’humà de la enginyeria genètica, tot i que les insulines animals segueixen sent una alternativa perfectament acceptable.

Mitjançant l’enginyeria genètica s’ha aconseguit produir insulina a partir de la bactèria E. coli. Va ser al 1978 quan es va aconseguir obtenir la seqüència de la insulina i introduir-la a l’interior de la bactèria perquè aquesta produís insulina. És així com E. coli ha passat de ser una bactèria corrent a una fàbrica de producció d’insulina. La insulina s’extreu de la bactèria, es purifica i es comercialitza com a medicament.

Els avantatges de la insulina “humana”, obtinguda per enginyeria genètica, són el fàcil manteniment de les bactèries, una major quantitat de producció i amb menors costos. A més a més, la comptabilitat d’aquesta insulina és del 100%, no obstant poden haver reaccions degut a altres components.

A escala industrial, la producció de proteïnes recombinants engloba diferents etapes. Aquestes etapes són la fermentació, en què les bactèries són cultivades en medis de cultius nutritius; l’extracció per recuperar totes les proteïnes del seu interior, la purificació, que separa la proteïna recombinant de les altres proteïnes bacterianes; i finalment la formulació, on la proteïna recombinant és modificada per aconseguir una forma estable i estèril que pot administrar-se terapèuticament.

Cada una de les anteriors fases implica una manipulació molt curosa dels materials i un estricte control de qualitat per optimitzar l’extracció, la puresa, l’activitat i l’estabilitat del fàrmac. Aquest procés pot ser simple o més complex depenent del producte i del tipus de cèl·lula utilitzada. Tot i que la complexitat del procés augmentaria el cost final del producte, el valor no arribarà a sobrepassar el cost d’aïllar el compost des de la seva font original per arribar a quantitats medicinals, que és el que s’ha demostrat amb la insulina. És a dir, que produir insulina humana té un menor cost que obtenir la insulina de porcs.

L’enginyeria genètica permet que nombroses proteïnes potencialment terapèutiques puguin elaborar-se en grans quantitats. Actualment, existeixen més de 30 proteïnes aprovades pel seu ús clínic, a més de centenars de gens de proteïnes terapèutiques que s’han expressat a nivell de laboratori i que es segueixen fent estudis per demostrar la seva adequació clínica.

REFERÈNCIES

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Naukas
  • Vix
  • Foto portada: UniversList

MireiaRamos-catala2

 

The reality of mutations

Do you remember the ninja turtles? Leonardo, Raphael, Michelangelo and Donatello were four turtles that suffered a mutation when they were bathed with a radioactive liquid. Fortunately or unfortunately, a mutation cannot turn us into ninja turtles, but it can have other effects. Next, I tell you what mutations are.

WHAT ARE MUTATIONS?

Our body is like a great factory in which our cells are the workers. These, thanks to their internal machinery, make the factory stay afloat with the least possible problems. The constant operation of our cells (24/7), sometimes causes errors in their machinery. This generates imperfections in the genetic code, which generally go unnoticed. It is true that cells do everything possible to fix the failures produced, but sometimes they are inevitable and lead to the generation of diseases or even to the death of the cell.

Mutations are these small errors, it means, mutations are stable and inheritable changes that alter the DNA sequence. This fact introduces new genetic variants in the population, generating genetic diversity.

Generally, mutations tend to be eliminated, but occasionally some can succeed and escape the DNA repair mechanisms of our cells. However, they only remain stable and inheritable in the DNA if they affect a cell type, the germ cells.

The organisms that reproduce sexually have two types of cells: germinal and somatic. While the former transmit genetic information from parents to children, somatic cells form the body of the organism. Because the information of germ cells, which are what will give rise to gametes (sperm and oocytes) passed from generation to generation, they must be protected against different genetic changes to safeguard each individual.

Most mutations are harmful, species cannot allow the accumulation of large number of mutations in their germ cells. For this reason not all mutations are fixed in the population, and many of these variants are usually eliminated. Occasionally some may be incorporated into all individuals of the species.

The mutation rate is the frequency at which new mutations occur in a gene. Each specie has a mutation rate of its own, modulated by natural selection. This implies that each species can be confronted differently from the changes produced by the environment.

Spontaneous mutation rates are very low, in the order of 10-5-10-6 per gene and generation. In this way, mutations do not produce rapid changes in the population.

THE ROLE OF NATURAL SELECTION

Changes of nucleotides in somatic cells can give rise to variant or mutant cells, some of which, through natural selection, get more advantageous with respect to their partners and proliferate very fast, giving us as a result, in the extreme case, cancer, that is, uncontrolled cell proliferation. Some of the cells in the body begin to divide without stopping and spread to surrounding tissues, a process known as metastasis

But the best way to understand the role of natural selection of which the naturist Charles Darwin spoke is with the example of spotted moths (Biston betularia). In England there are two types of moths, those of white colour and those of black colour (Figure 1). The former used to be the most common, but between 1848 and 1898 black moths were imposed.

biston
Figure 1. Biston betularia, white and black moths (Source: TorruBlog)

This change occurred at the same time that cities became more industrial, in which coal became the main fuel for power plants. The soot of this rock dyed the sky, the soil and the buildings of the cities black. Tree trunks were also affected, where the moths were camouflaged.

The consequence of this fact was that white moths could not hide from their predators, whereas those that were black found a successful exit camouflaging well on the tinted trunks. With the change of colour of their hiding place they had more opportunities to survive and reproduce (Video 1).

Video 1. Industrial melanism, white and black moth (Source: YouTube)

This is a clear example of how changes in the environment influence the variability of gene frequencies, which vary in response to new factors in the environment.

TYPES OF MUTATIONS

There is no single type of mutation, but there are several types of mutation that can affect the DNA sequence and, rebound, the genetic code. However, not all mutations have the same effect.

There are many and different types of mutations, which are classified by mutational levels. These levels are based on the amount of hereditary material affected by the mutation and go up in rank according to the number of genes involved. If the mutation affects only one gene we speak of gene mutation, whereas if it affects a chromosomal segment that includes several genes we refer to chromosomal mutation. When the mutation affects the genome, affecting whole chromosomes by excess or by defect, we speak of genomic mutation.

An example of a point mutation is found in cystic fibrosis, a hereditary genetic disease that produces an alteration in the secretion of mucus, affecting the respiratory and digestive systems. A point mutation affects the gene that codes for the CFTR protein. The affected people receive from both parents the defective gene, which, having no copy of the good gene, the protein will not be functional. The result is that the secretions produced by the human body are thicker than usual, producing an accumulation in the respiratory tract.

REFERENCES

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Bioinformática UAB
  • Webs UCM
  • Main picture: Cine Premiere

MireiaRamos-angles2