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Elementos transponibles: los genes saltarines de nuestro genoma

De la misma manera que los saltamontes van saltando y moviéndose por el campo, existen un tipo de genes que saltan por nuestro genoma y cambian de posición. Nuestro genoma no es estático, así que sigue leyendo para saberlo todo sobre este tipo de genes.

SU DESCUBRIMIENTO

Barbara McClintock fue la descubridora de los elementos transponibles o también llamados elementos genéticos móviles por su capacidad de moverse por el genoma. Los “genes saltarines”, tal y como los bautizó esta genetista americana, cambiaron el conocimiento que se tenía sobre la genética hasta el momento, ya que al principio no se creía en la idea de que una secuencia de ADN se pudiera desplazar por sí sola.

McClintock tenía una relación especial con el maíz, una planta domesticada por el hombre desde hace 10.000 años y que se ha convertido en uno de los tres cereales más cultivados del mundo. Además, es uno de los alimentos básicos más importantes ya que a partir de él se hacen muchos productos derivados, como harinas y aceites. Su gran valor industrial ha hecho que sea haya estudiado en profundidad y se haya secuenciado su genoma.

McClintock empezó a estudiar el ADN del maíz y observó que había una serie de secuencias genéticas que, sin saber cómo, cambiaban de posición dentro del genoma. De alguna manera, estas secuencias encendían o apagaban la expresión de otros genes del maíz y esto se observaba a simple vista; los granos de una mazorca de maíz podían ser de diferentes colores (Figura 1), incluso dentro del mismo grano había zonas de varios colores. Entonces McClintock buscó la respuesta de cómo era esto posible si los genes responsables del color se heredaban de los progenitores. El resultado fue el descubrimiento de los elementos transponibles, que le llevaron a ganar el premio Nobel de Medicina en el 1983.

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Figura 1. (A) El gen P da un grano de color púrpura. (B) Un elemento transponible se inserta en medio del gen P y el grano no tiene pigmentación. (C) Mazorca de maíz con algunos granos con el gen P intacto y otros con el gen P interrumpido por un elemento genético móvil (Fuente: Porque biotecnología, adaptación)

EFECTOS DE SU CAMBIO DE POSICIÓN

Cuando los elementos transponibles saltan y cambian de posición producen una pérdida de bases al abandonar el lugar donde reposan. Esta pérdida de algunas bases no tiene “mucha” importancia. Pero si el elemento transponible se inserta en el interior de un gen se produce una adición de una gran cantidad de bases que harán que el gen pierda su función. Por esta razón, los elementos genéticos móviles producen mutaciones porque al saltar y cambiar su localización, alteran la secuencia del ADN e impiden que los genes puedan codificar proteínas mediante el código genético. Sin embargo, cuando vuelven a saltar el gen recupera su funcionalidad y vuelve a expresarse como si nada hubiera pasado.

A menudo, estos genes saltarines son considerados parásitos, ya que la célula no puede deshacerse de ellos. Aunque también pueden aportarle beneficios, como transportar genes ventajosos. El ejemplo que nos resultará más conocido no se encuentra en humanos, sino en las bacterias y su resistencia a los antibióticos como la penicilina, descubierta por Alexander Fleming. La propagación de la resistencia a antibióticos se debe a genes que codifican enzimas que los inactivan, y que se encuentran situadas en los elementos genéticos móviles. Habitualmente se relaciona con la transferencia horizontal de genes, en que se pueden desplazar de una célula a otra como si fueran abejas que van de flor en flor. Cuando esto sucede, el elemento transponible se introduce en una nueva célula y se inserta en el genoma de esta nueva célula. Es entonces cuando será fielmente transmitido a su progenie a través del proceso normal de replicación del ADN y de división celular.

TIPOS DE ELEMENTOS TRANSPONIBLES

Se calcula que en el genoma humano hay un 44% de elementos transponibles, que puede ascender hasta el 66% teniendo en cuenta fragmentos repetidos y secuencias cortas derivadas de ellos. La consecuencia es que tenemos más de 1000 genes regulados, directa o indirectamente, por secuencias procedentes de elementos transponibles.

Hasta el momento se conocen dos tipos de elementos transponibles: los elementos transponibles de clase I o retrotransposones y los elementos transponibles de clase II o transposones de ADN. Se clasifican según si requieren transcripción inversa para saltar y transponerse o no.

La transcripción inversa es similar al proceso de transcripción, pero con la diferencia de que se produce en sentido inverso. Es decir, si en el proceso clásico de transcripción se obtiene una cadena simple de ARN a partir de una doble cadena de ADN, en la transcripción inversa de una molécula de ARN se obtiene una molécula de ADN. Esto es común en virus como el virus del VIH (sida) o el de la hepatitis, pero también en algunos elementos transponibles de clase I. Éstos son muy abundantes y representan el 90% de los elementos transponibles de nuestro genoma.

En cambio, los otros son los elementos transponibles de clase II o transposones de ADN. Se trata de los elementos que descubrió McClintock en el maíz, con una representación del 10% en nuestro genoma y responsables de la diseminación de la resistencia a antibióticos en cepas bacterianas.

Cabe destacar que los transposones de ADN nunca utilizan intermediarios, sino que son autónomos. Saltan de un lugar del genoma a otro por sí mismos, sin ningún tipo de ayuda. El mecanismo que utilizan se llama “cortar y pegar” y es similar al Ctrl+C y Ctrl+V que usamos en el ordenador. El transposón de ADN corta la secuencia de ADN que tiene a extremo y extremo y busca otro sitio donde aposentarse. Entonces allí también corta la secuencia de ADN y se “engancha” (Figura 2).

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Figura 2. Mecanismo de corta y pega del transposón de ADN (Fuente: SITN: Science in the news)

Actualmente se sabe que la actividad de los elementos transponibles es una fuente de innovación evolutiva debido a la generación de mutaciones, que podría haber sido clave tanto en el desarrollo de los organismos como en distintos fenómenos evolutivos como la especiación; el proceso mediante el cual una población de una determinada especie da lugar a otra u otras especies.

La inmensa mayoría de estas mutaciones es deletérea para los organismos, pero algunas de ellas darán lugar a una mejora adaptativa y tenderán a propagarse por la población. Podríamos poner la mano en el fuego y probablemente no nos quemaríamos asegurando que gran parte de la variabilidad que muestra la vida a nuestro alrededor proviene originalmente del desplazamiento de los elementos genéticos móviles o elementos transponibles.

(Foto portada: ABC Canada)

La realidad de las mutaciones

¿Recordáis las tortugas ninja? Leonardo, Raphael, Michelangelo y Donatello eran cuatro tortugas que sufrieron una mutación al ser bañadas con un líquido radioactivo. Por suerte o por desgracia, una mutación no nos puede convertir en tortugas ninja, pero sí que puede tener otros efectos. A continuación, os cuento qué son las mutaciones.

¿QUÉ SON LAS MUTACIONES?

Nuestro cuerpo es como una gran fábrica en la que nuestras células son los trabajadores. Éstas, gracias a su maquinaria interna, hacen que la fábrica se mantenga a flote con los menores problemas posibles. El funcionamiento constante de nuestras células las 24 horas del día durante los 365 días del año, causa que, a veces, se produzcan errores en su maquinaria. Esto genera imperfecciones en el código genético, las cuales generalmente pasan desapercibidas. Sí que es cierto que las células hacen todo lo posible para arreglar los fallos producidos, pero a veces son inevitables y conducen a la generación de enfermedades o, incluso, a la muerte de la célula si ésta se ve desbordada y no puede superar las adversidades.

Así pues, las mutaciones son estos pequeños errores, es decir, las mutaciones son cambios estables y heredables que alteran la secuencia del ADN. Este hecho hace que se introduzcan nuevas variantes genéticas en la población, generando diversidad genética.

Generalmente, las mutaciones acostumbran a ser eliminadas, pero ocasionalmente algunas pueden tener éxito y escaparse de los mecanismos de reparación del ADN de nuestras células. Sin embargo, sólo se mantienen estables y heredables en el ADN si afectan a un tipo de células, las células germinales.

Los organismos que nos reproducimos sexualmente tenemos dos tipos de células: germinales y somáticas. Mientras que las primeras transmiten la información genética de padres a hijos, las células somáticas forman el cuerpo del organismo. Debido a que la información de las células germinales, que son las que darán lugar a gametos (espermatozoides y ovocitos) pasa de generación a generación, éstas tienen que estar protegidas contra los diferentes cambios genéticos para poder salvaguardar cada individuo.

Debido a que la mayoría de las mutaciones son perjudiciales, ninguna especie puede permitir que se acumulen mutaciones en gran número en sus células germinales. Es por este motivo que no todas las mutaciones quedan fijadas en la población, sino que muchas de estas variantes suelen ser eliminadas. Ocasionalmente algunas sí que se pueden incorporar a todos los individuos de la especie.

La tasa de mutación es la frecuencia en la que se producen nuevas mutaciones en un gen. Cada especie tiene una tasa de mutación propia, modulada por la selección natural. Esto implica que cada especie se pueda enfrontar de manera distinta a los cambios producidos por el ambiente.

Las tasas de mutación espontaneas son muy bajas, del orden de     10-5-10-6 por gen y generación. De esta manera, las mutaciones no producen cambios rápidos en la población.

EL PAPEL DE LA SELECCIÓN NATURAL

Cambios de nucleótidos en las células somáticas pueden dar lugar a células variantes o mutantes, algunas de las cuales, a través de la selección natural, consiguen ser más ventajosas respecto a sus compañeras y proliferan muy rápido, dándonos como resultado, en el caso extremo, el cáncer, es decir, una proliferación celular descontrolada. Algunas de las células del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos de alrededor, proceso conocido como metástasis

Pero la mejor manera de entender el papel de la selección natural de la cuál hablaba el naturista Charles Darwin es con el ejemplo de las polillas moteadas (Biston betularia). En Inglaterra habitan dos tipos de polillas, las de color gris claro y las de color gris oscuro (Figura 1). Las primeras solían ser las más comunes, pero entre los años 1848 y 1898 se impusieron las polillas de color gris.

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Figura 1. Polillas moteadas (Biston betularia) de color gris clar y oscuro (Fuente: TorruBlog)

Este cambio se produjo al mismo tiempo que las ciudades se volvieron más industriales, en las cuales el carbón se convirtió en el combustible principal para las plantas eléctricas. El hollín de esta roca tiñó de gris oscuro el cielo, el suelo y los edificios de las ciudades. También se vieron afectados los troncos de los árboles, donde se camuflaban las polillas.

La consecuencia de este hecho fue que las polillas de color gris claro no podían esconderse de sus depredadores, en cambio, las que eran de color gris oscuro encontraron una salida exitosa camuflándose bien en los troncos tintados. Con el cambio de color de su escondite tenían más oportunidades de sobrevivir y reproducirse (Video 1).

Video 1. Polillas moteadas y la industrialización (en inglés) (Fuente: YouTube)

Este es un ejemplo claro de cómo los cambios del entorno influyen en la variabilidad de las frecuencias génicas, que varían en respuesta a nuevos factores en el medio ambiente.

TIPOS DE MUTACIONES

No existe un solo tipo de mutación, sino que hay varios tipos de mutación que pueden afectar la secuencia de ADN y, de rebote, el código genético. Sin embargo, no todas las mutaciones tienen el mismo efecto.

De mutaciones hay muchas y de diferentes tipos, que se clasifican por niveles mutacionales. Estos niveles se basan en la cantidad de material hereditario afectado por la mutación y van subiendo de rango según el número de genes implicados. Si la mutación sólo afecta a un gen hablamos de mutación génica, mientras que si afecta a un segmento cromosómico que incluye varios genes nos referimos a mutación cromosómica. Cuando la mutación afecta al genoma, afectando a cromosomas completos por exceso o por defecto, hablamos de mutación genómica.

Un ejemplo de mutación puntual lo encontramos en la fibrosis quística, una enfermedad genética hereditaria que produce una alteración en la secreción de mucosidades, afectando al sistema respiratorio y digestivo. Una mutación puntual afecta el gen que codifica para la proteína CFTR. Las personas afectadas reciben de ambos progenitores el gen defectuoso que, al no tener ninguna copia del gen buena, la proteína no será funcional. El resultado es que las secreciones producidas por el cuerpo humano son más espesas de lo habitual, produciendo una acumulación en las vías respiratorias.

REFERENCIAS

  • Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
  • Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
  • Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
  • Bioinformática UAB
  • Webs UCM
  • Foto portada: Cine Premiere

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La historia de Abrahim: el niño con ADN de 3 personas

El pasado 27 de septiembre los medios de comunicación se hacían eco de la noticia del primer nacimiento de un niño con ADN de tres personas, mediante la técnica de transferencia del huso mitótico. ¿Cuál es esta técnica? ¿Es posible tener ADN de otras personas además del de nuestros padres? Seguidamente os explico la noticia en detalle.

LA FAMILIA

Para situarnos debemos conocer bien a los padres. Se trata de un matrimonio de Jordania, cuya mujer tiene 36 años y sufre una mutación en un gen de su ADN mitocondrial. Sí, habéis leído bien: ADN mitocondrial. A parte del ADN nuclear, el ADN que se encuentra en el núcleo de nuestras células y al que nos referimos normalmente, también hay ADN en nuestras mitocondrias. Las mitocondrias son pequeños orgánulos celulares que se encuentran en todas las células eucarióticas y tienen un papel crucial en la obtención de energía. Son necesarias para que nuestras células respiren y produzcan energía.

Igual que en el ADN nuclear, el ADN mitocondrial puede sufrir mutaciones causantes de enfermedades hereditarias, como por ejemplo la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una enfermedad hereditaria poco frecuente que causa ceguera como consecuencia de la degeneración del nervio óptico.

Pues bien, la mutación que sufre la protagonista de la noticia en su ADN mitocondrial causa el síndrome de Leigh. Este síndrome es un trastorno neurodegenerativo progresivo de inicio temprano. Se caracteriza por tener una neuropatología consistente en lesiones focales en una o más áreas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco cerebral, el tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Los síntomas clínicos dependen de qué áreas del sistema nervioso central estén involucradas.

Las mitocondrias se heredan por vía materna, es decir, sólo las mitocondrias de la madre (y no las del padre) pasaran a los hijos. Por este motivo era necesario encontrar una solución para que el ADN de la madre no fuera heredado por los hijos. Anteriormente, la mujer había sufrido 4 abortos y había tenido 2 criaturas, las cuales murieron a la edad de 8 meses y 6 años a causa del síndrome de Leigh. El porcentaje de mitocondrias con ADN mutante en la madre es el suficiente para que ella no presente síntomas de la enfermedad y sólo sea portadora. No obstante, la probabilidad de transmitir la mutación a la descendencia es muy elevada.

LA TÉCNICA: TRANSFERENCIA DEL HUSO MITÓTICO

La familia recurrió al equipo del doctor John Zhang, especialista en fertilidad en el New Hope Fertility Center de Nueva York, dedicado a la investigación de técnicas para evitar las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial.

Actualmente hay dos métodos para hacer el reemplazo mitocondrial: la transferencia de pronúcleos o la transferencia del huso mitótico. En ambos casos se necesita a una donante, la cual tendrá ADN mitocondrial sin ninguna mutación.

La primera técnica, la transferencia de pronúcleos (Figura 1), consiste en fecundar con esperma del padre un óvulo de la madre y un óvulo de la donante. Entonces, el núcleo de cada óvulo se fusiona con el núcleo del espermatozoide, formando un pronúcleo. Un pronúcleo es el núcleo del ovocito o del espermatozoide desde la maduración hasta la fecundación, momento en que se funden los dos pronúcleos y se origina el núcleo del zigoto. A continuación se elimina el pronúcleo generado en el óvulo de la donante y se le introduce el pronúcleo de la madre.

Este método no se realizó por motivos religiosos (la pareja es musulmana), ya que la transferencia de pronúcleos requiere la generación y destrucción de dos embriones para obtener uno de diferente.

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Figura 1. Método de transferencia de pronúcleos. Se fecunda con esperma del padre (amarillo) un óvulo de la madre (amarilla) y de la donante (lila). Cuando se forma el pronúcleo en cada óvulo, se elimina el de la donante y se inserta el de la madre en el óvulo de la donante (Fuente: A Scientist’s Guide to Making Babies…)

Entonces, el equipo del doctor Zhang decidió hacer una transferencia del huso mitótico (Figura 2). Este método consiste en extraer el huso mitótico del óvulo de la donante, donde hay su ADN nuclear. Con esto queda el óvulo sólo con las mitocondrias sanas. Seguidamente se inserta el huso mitótico de la madre, es decir, el material genético de la madre, descartando sus mitocondrias mutantes. El resultado es un óvulo con mitocondrias sanas de la donante y el ADN nuclear de la madre. Posteriormente se fecunda este óvulo con el esperma del padre.

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Figura 2. Método de transferencia del huso mitótico. El óvulo rojo corresponde a la madre, del que se extrae el huso mitótico y se inserta al óvulo de la donante (naranja), donde préviamente se ha extraído su huso mitótico. Después se fecunda este óvulo con esperma del padre (azul) (Fuente: Revista Genética Médica, modificación)

En ninguno de los dos métodos el nuevo óvulo queda 100% libre de ADN mitocondrial materno (ADN mitocondrial con mutaciones), ya que se estima que alrededor del 1% de este ADN mitocondrial puede ser arrastrado con el material hereditario nuclear. No obstante, se considera que los niveles son suficientemente bajos como para no causar el síndrome de Leigh.

LAS CRÍTICAS

Todo este proceso se hizo en México, donde la normativa sobre manipulación de embriones humanos es más laxa que en Estados Unidos, que se negó a dar luz verde a esta técnica.

Todo esto ha ganado notoriedad debido a que la criatura es portadora de 3 ADN diferentes, pero hay una parte de la comunidad científica que no está muy de acuerdo porque teme que no se hayan respetado todos los códigos éticos. También afecta que el artículo del estudio aún no ha sido publicado y sólo se ha publicado el resumen del artículo.

Con el método de la transferencia del huso mitótico se generaron 5 embriones, donde solamente uno resultó tener una carga cromosómica normal (46,XY) y fue implantado a la madre. Y nueve meses después nació Abrahim (Figura 3). Al ser un niño no hay riesgo de que pueda transmitir sus mitocondrias (las mitocondrias de la donante) a su descendencia.

Ahora, esta familia jordana disfruta de su bebé sano en casa, aunque periódicamente se le tendrán que estudiar las mitocondrias, pero de momento se ha detectado la mutación en menos del 1% de las mitocondrias.

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Figura 3. El doctor John Zhang con Abrahim, acabado de nacer (Fuente: Science)

REFERENCIAS

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