La farmacogenética: un fármaco para cada persona

¿Quién no ha escuchado a alguien quejarse de que los medicamentos recetados por los médicos no le hacen nada? ¿Puede ser cierto esto? No todos los fármacos sirven para la misma población. Sigue leyendo y descubre los secretos de la farmacogenética. 

INTRODUCCIÓN

Lo mismo que sucede con los nutrientes, pasa con los fármacos. Otro de los objetivos de la medicina personalizada es hacernos ver que no todos los medicamentos sirven para todas las personas. Sin embargo, no nos viene de nuevo porque hacia 1900, el médico canadiense William Osler reconoció que existía una variabilidad intrínseca y propia de cada individuo, de forma que cada uno reacciona de forma diferente ante un fármaco. Es así como años más tarde definiríamos la farmacogenética.

Es importante señalar que no es lo mismo que la farmacogenómica, la cual estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.

Antes de todo necesitamos empezar por el principio: ¿qué es un fármaco? Pues bien, un fármaco es toda sustancia fisicoquímica que interactúa con el organismo y lo modifica, para tratar de curar, prevenir o diagnosticar una enfermedad. Es importante saber que los fármacos regulan funciones que hacen nuestras células, pero no son capaces de crear nuevas funciones.

A parte de conocer si un fármaco es bueno o no para una persona, también se tiene que tener en cuenta la cantidad que se debe administrar de él. Y es que todavía no conocemos el origen de todas las enfermedades, es decir, desconocemos la mayoría de las causas moleculares y genéticas reales de las enfermedades.

La clasificación de las enfermedades se basa principalmente en síntomas y signos y no en las causas moleculares. A veces, un mismo grupo de patologías es agrupado, pero entre ellos existe una base molecular muy diferente. Esto comporta que la eficacia terapéutica sea limitada y baja. Frente a los fármacos, podemos manifestar una respuesta, una respuesta parcial, que no nos produzca ningún efecto o que el efecto sea tóxico (Figura 1).

Figura 1. Efectividad y toxicidad de un fármaco en la población. Los diferentes colores muestran las diferentes respuestas (verde: efectivo y seguro; azul: seguro, pero no efectivo; rojo: tóxico y no efectivo; amarillo: tóxico, pero efectivo) (Fuente: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

LOS FÁRMACOS EN NUESTRO CUERPO

Los fármacos acostumbran a hacer el mismo recorrido por nuestro cuerpo. Cuando nos tomamos un fármaco, normalmente por vía digestiva, éste es absorbido por nuestro cuerpo y va a parar al torrente sanguíneo. La sangre lo distribuye a los tejidos diana donde tiene que hacer efecto. En este caso hablamos de fármaco activo (Figura 2). Pero esto no siempre es así, sino que a veces necesita activarse. Es entonces cuando hablamos de profármaco, el cual necesita hacer escala en el hígado antes de aterrizar al torrente sanguíneo.

La mayoría de las veces, el fármaco que ingerimos es activo y no necesita pasar a visitar al hígado.

Figura 2. Diferencia entre un profármaco y un fármaco activo (Fuente: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Una vez el fármaco ya ha ido al tejido diana y ha interactuado con las células en cuestión, se producen desechos del fármaco. Estos desechos continúan circulando por la sangre hasta llegar al hígado, quien los metaboliza para expulsarlos por una de las dos vías de expulsión: (i) la bilis y excreción junto con los excrementos o (ii) la purificación de la sangre por los riñones y la orina.

LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOGENÉTICA

Un claro ejemplo de cómo según los polimorfismos de la población habrá diferente variabilidad de respuesta lo encontramos en los genes transportadores. La glicoproteína P es una proteína situada en la membrana de las células, que actúa como bomba de expulsión de xenobióticos hacia el exterior de la célula, es decir, todos los compuestos químicos que no formen parte de la composición de los organismos vivos.

Los humanos presentamos un polimorfismo que ha sido muy estudiado. Dependiendo del polimorfismo que posea cada individuo, la proteína transportadora tendrá una actividad normal, intermedia o baja.

En una situación normal, la proteína transportadora produce una excreción bastante alta del fármaco. En este caso, la persona es portadora del alelo CC (dos citosinas). Pero si sólo tiene una citosina, combinada con una timina (ambas son bases pirimidínicas), la expresión del gen no es tan buena y la actividad de expulsión es menor, dando una situación intermedia. En cambio, si una persona presenta dos timinas (TT), la expresión de la glicoproteína P en la membrana de la célula será baja. Esto supondrá una menor actividad del gen responsable y, consecuentemente, mayor absorción en sangre ya que el fármaco no es excretado. Este polimorfismo, el polimorfismo TT, es peligroso para el paciente, ya que pasa mucho fármaco a la sangre, resultando tóxico para el paciente. Por lo tanto, si el paciente es TT la dosis tendrá que ser menor.

Este ejemplo nos demuestra que conociendo el genoma de cada individuo y cómo actúa su código genético en base a él, podemos saber si la administración de un fármaco a un individuo será la adecuada o no. Y en base a esto, podemos recetar otro medicamento que se adapte mejor a la genética de esta persona.

APLICACIONES DE LA FARMACOGENÉTICA

Las aplicaciones de estas disciplinas de la medicina de precisión son muchas. Entre ellas se encuentran optimizar la dosis, escoger el fármaco adecuado, dar un pronóstico del paciente, diagnosticarlos, aplicar la terapia génica, monitorizar el progreso de una persona, desarrollar nuevos fármacos y predecir posibles respuestas adversas.

Los progresos que han tenido lugar en la genómica, el diseño de fármacos, terapias y diagnósticos para las diferentes patologías, han avanzado notablemente en los últimos años, y ha dado paso al nacimiento de una medicina más adaptada a las características de cada paciente. Nos encontramos, por lo tanto, en el umbral de una nueva manera de entender las enfermedades y la medicina.

Y esto se produce en una época en la que se quiere dejar atrás el mundo de pacientes que ante una dolencia o malestar son atendidos y diagnosticados de la misma forma. Por rutina, se les prescriben los mismos medicamentos y dosis. Por este motivo ha surgido la necesidad de una alternativa científica que, basada en el código genético, ofrece tratar al enfermo de manera individualizada.

REFERENCIAS

• Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
• Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
• Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
• Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
• Foto portada: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

La farmacogenètica: un fàrmac per a cada persona

Qui no ha sentit a algú queixar-se de que els medicaments receptats pels metges no li fan res? Pot ser això cert? No tots els fàrmacs serveixen per a la mateixa població. Segueix llegint i descobreix els secrets de la farmacogenètica.

INTRODUCCIÓ

El mateix que passa amb els nutrients, passa amb els fàrmacs. Un altre dels objectius de la medicina personalitzada és fer-nos veure que no tots els medicaments serveix per a totes les persones. No obstant, això no és nou perquè cap allà al 1900, el metge canadenc William Osler va reconèixer que existia una variabilitat intrínseca i pròpia de cada individu, de manera que cada persona reacciona de forma diferent davant d’un fàrmac. És així com anys més tard definiríem la farmacogenètica.

És important assenyalar que no és el mateix que la farmacogenómica, la qual estudia les bases moleculars i genètiques de les malalties per desenvolupar noves vies de tractament.

Abans de tot necessitem començar pel principi: què és un fàrmac? Doncs bé, un fàrmac és tota substància fisicoquímica que interactua amb l’organisme i el modifica, per tractar de curar, prevenir o diagnosticar una malaltia. És important saber que els fàrmacs regulen funcions que fan les nostres cèl·lules, però no són capaces de crear noves funcions.

A part de conèixer si un fàrmac és bo o no per a una persona, també s’ha de tenir en compte la quantitat d’aquest que s’ha d’administrat. I és que encara no coneixem l’origen de totes les malalties, és a dir, desconeixem la majoria de les causes moleculars i genètiques reals de les malalties.

La classificació de les malalties es basa principalment en símptomes i signes i no en les causes moleculars. A vegades, un mateix grup de patologies és agrupat, però entre ells existeix una base molecular molt diferent. Això comporta que l’eficàcia terapèutica sigui limitada i baixa. Davant els fàrmacs, podem manifestar una resposta, una resposta parcial, que no ens produeixi cap efecte o que l’efecte sigui tòxic (Figura 1).

Figura 1. Efectivitat i toxicitat d’un fàrmac a la població. Els diferents colors mostren les diferents respostes (verd: efectiu i segur; blau: segur, però no efectiu; vermell: tòxic i no efectiu; groc: tòxic, però efectiu) (Font: Mireia Ramos, All You Need is Biology)

ELS FÀRMACS AL NOSTRE COS

Els fàrmacs acostumen a fer el mateix recorregut pel nostre cos. Quan ens prenem un fàrmac, normalment per via digestiva, aquest és absorbit pel nostre cos i va a parar al torrent sanguini. La sang el distribueix als teixits diana on ha de fer efecte. En aquest cas parlem de fàrmac actiu (Figura 2). Però no sempre és així, sinó que a vegades necessita activar-se. És llavors quan parlem de profàrmac, el qual necessita fer escala al fetge abans d’aterrar al torrent sanguini.

La majoria de les vegades, el fàrmac que ingerim és actiu i no necessita passa a visitar al fetge.

Figura 2. Diferència entre un profármac i un fármac actiu (Font: Agent of Chemistry – Roger Tam)

Una vegada que el fàrmac ja ha anat al teixit diana i ha interactuat amb les cèl·lules en qüestió, es produeixen deixalles del fàrmac. Aquestes restes continuen circulant per la sang fins a arribar al fetge, que els metabolitza per a expulsar-los per una de les dues vies d’expulsió: (i) la bilis i excreció junt amb els excrements o (ii) la purificació de la sang pels ronyons i la orina.

LA IMPORTÀNCIA DE LA FARMACOGENÈTICA

Un clar exemple de com segons els polimorfismes de la població hi haurà diferent variabilitat de resposta el trobem en els gens transportadors. La glicoproteïna P és una proteïna situada a la membrana de les cèl·lules, que actua com a bomba d’expulsió de xenobiòtics cap a l’exterior de la cèl·lula, és a dir, tots els compostos químics que no formen part de la composició dels organismes vius.

Els humans presentem un polimorfisme que ha estat molt estudiat. Depenent del polimorfisme que posseeixi cada individu, la proteïna transportadora tindrà una activitat normal, intermèdia o baixa.

En una situació normal, la proteïna transportadora produeix una excreció bastant alta del fàrmac. En aquest cas, la persona és portadora de l’al·lel CC (dues citosines). Però si només té una citosina, combinada amb una timina (totes dues són bases pirimidíniques), l’expressió del gen no és tant bona i l’activitat d’expulsió és menor, donant una situació intermèdia. En canvi, si una persona presenta dues timines (TT), l’expressió de la glicoproteïna P a la membrana de la cèl·lula serà baixa. Això suposarà una menor activitat del gen responsable i, conseqüentment, major absorció en sang ja que el fàrmac no és excretat. Aquest polimorfisme, el polimorfisme TT, és perillós pel pacient, ja que passa molt fàrmac a la sang, resultant tòxic pel pacient. Per tant, si el pacient és TT la dosis haurà de ser menor.

Aquest exemple ens demostra que coneixent el genoma de cada individu i com actua segons el seu codi genètic en base a ell, podem saber si l’administració d’un fàrmac a un individu serà l’adequada o no. I en base a això, podem receptar un altre medicament que s’adapti millor a la genètica d’aquesta persona.

APLICACIONS DE LA FARMACOGENÈTICA

Les aplicacions d’aquestes disciplines de la medicina de precisió són moltes. Entre elles es troben optimitzar la dosi, escollir el fàrmac adequat, donar un pronòstic del pacient, diagnosticar-lo, aplicar la teràpia gènica, monitoritzar el progrés d’una persona, desenvolupar nous fàrmacs i predir possibles respostes adverses.

Els progressos que han tingut lloc en la genòmica, el disseny de fàrmacs, teràpies i diagnòstics per a les diferents patologies, han avançat notablement en els últims anys, i han donat pas al naixement d’una medicina més adaptada a les característiques de cada pacient. Ens trobem, per tant, al llindar d’una nova manera d’entendre les malalties i la medicina.

I això es produeix en una època en la que es vol deixar enrere el món de pacients que davant una malaltia o malestar són atesos i diagnosticats de la mateixa manera. Per rutina, se’ls prescriuen els mateixos medicaments i dosis. Per aquest motiu ha sorgit la necessitat d’una alternativa científica que, basada en el codi genètic, ofereix tractar al malalt de manera individualitzada.

REFERÈNCIES

• Goldstein, DB et al. (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature Review Genetics 4:937-947
• Roden, DM et al. (2002) The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews Drug Discovery 1:37-44
• Wang, L (2010) Pharmacogenomics: a system approach. Syst Biol Med 2:3-22
• Ramos, M. et al. (2017) El código genético, el secreto de la vida. RBA Libros
• Foto portada: Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine

La realidad de las mutaciones

¿Recordáis las tortugas ninja? Leonardo, Raphael, Michelangelo y Donatello eran cuatro tortugas que sufrieron una mutación al ser bañadas con un líquido radioactivo. Por suerte o por desgracia, una mutación no nos puede convertir en tortugas ninja, pero sí que puede tener otros efectos. A continuación, os cuento qué son las mutaciones.

¿QUÉ SON LAS MUTACIONES?

Nuestro cuerpo es como una gran fábrica en la que nuestras células son los trabajadores. Éstas, gracias a su maquinaria interna, hacen que la fábrica se mantenga a flote con los menores problemas posibles. El funcionamiento constante de nuestras células las 24 horas del día durante los 365 días del año, causa que, a veces, se produzcan errores en su maquinaria. Esto genera imperfecciones en el código genético, las cuales generalmente pasan desapercibidas. Sí que es cierto que las células hacen todo lo posible para arreglar los fallos producidos, pero a veces son inevitables y conducen a la generación de enfermedades o, incluso, a la muerte de la célula si ésta se ve desbordada y no puede superar las adversidades.

Así pues, las mutaciones son estos pequeños errores, es decir, las mutaciones son cambios estables y heredables que alteran la secuencia del ADN. Este hecho hace que se introduzcan nuevas variantes genéticas en la población, generando diversidad genética.

Generalmente, las mutaciones acostumbran a ser eliminadas, pero ocasionalmente algunas pueden tener éxito y escaparse de los mecanismos de reparación del ADN de nuestras células. Sin embargo, sólo se mantienen estables y heredables en el ADN si afectan a un tipo de células, las células germinales.

Los organismos que nos reproducimos sexualmente tenemos dos tipos de células: germinales y somáticas. Mientras que las primeras transmiten la información genética de padres a hijos, las células somáticas forman el cuerpo del organismo. Debido a que la información de las células germinales, que son las que darán lugar a gametos (espermatozoides y ovocitos) pasa de generación a generación, éstas tienen que estar protegidas contra los diferentes cambios genéticos para poder salvaguardar cada individuo.

Debido a que la mayoría de las mutaciones son perjudiciales, ninguna especie puede permitir que se acumulen mutaciones en gran número en sus células germinales. Es por este motivo que no todas las mutaciones quedan fijadas en la población, sino que muchas de estas variantes suelen ser eliminadas. Ocasionalmente algunas sí que se pueden incorporar a todos los individuos de la especie.

La tasa de mutación es la frecuencia en la que se producen nuevas mutaciones en un gen. Cada especie tiene una tasa de mutación propia, modulada por la selección natural. Esto implica que cada especie se pueda enfrontar de manera distinta a los cambios producidos por el ambiente.

Las tasas de mutación espontaneas son muy bajas, del orden de     10^-5-10^-6 por gen y generación. De esta manera, las mutaciones no producen cambios rápidos en la población.

EL PAPEL DE LA SELECCIÓN NATURAL

Cambios de nucleótidos en las células somáticas pueden dar lugar a células variantes o mutantes, algunas de las cuales, a través de la selección natural, consiguen ser más ventajosas respecto a sus compañeras y proliferan muy rápido, dándonos como resultado, en el caso extremo, el cáncer, es decir, una proliferación celular descontrolada. Algunas de las células del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos de alrededor, proceso conocido como metástasis

Pero la mejor manera de entender el papel de la selección natural de la cuál hablaba el naturista Charles Darwin es con el ejemplo de las polillas moteadas (Biston betularia). En Inglaterra habitan dos tipos de polillas, las de color gris claro y las de color gris oscuro (Figura 1). Las primeras solían ser las más comunes, pero entre los años 1848 y 1898 se impusieron las polillas de color gris.

Figura 1. Polillas moteadas (Biston betularia) de color gris clar y oscuro (Fuente: TorruBlog)

Este cambio se produjo al mismo tiempo que las ciudades se volvieron más industriales, en las cuales el carbón se convirtió en el combustible principal para las plantas eléctricas. El hollín de esta roca tiñó de gris oscuro el cielo, el suelo y los edificios de las ciudades. También se vieron afectados los troncos de los árboles, donde se camuflaban las polillas.

La consecuencia de este hecho fue que las polillas de color gris claro no podían esconderse de sus depredadores, en cambio, las que eran de color gris oscuro encontraron una salida exitosa camuflándose bien en los troncos tintados. Con el cambio de color de su escondite tenían más oportunidades de sobrevivir y reproducirse (Video 1).

Video 1. Polillas moteadas y la industrialización (en inglés) (Fuente: YouTube)

Este es un ejemplo claro de cómo los cambios del entorno influyen en la variabilidad de las frecuencias génicas, que varían en respuesta a nuevos factores en el medio ambiente.

TIPOS DE MUTACIONES

No existe un solo tipo de mutación, sino que hay varios tipos de mutación que pueden afectar la secuencia de ADN y, de rebote, el código genético. Sin embargo, no todas las mutaciones tienen el mismo efecto.

De mutaciones hay muchas y de diferentes tipos, que se clasifican por niveles mutacionales. Estos niveles se basan en la cantidad de material hereditario afectado por la mutación y van subiendo de rango según el número de genes implicados. Si la mutación sólo afecta a un gen hablamos de mutación génica, mientras que si afecta a un segmento cromosómico que incluye varios genes nos referimos a mutación cromosómica. Cuando la mutación afecta al genoma, afectando a cromosomas completos por exceso o por defecto, hablamos de mutación genómica.

Un ejemplo de mutación puntual lo encontramos en la fibrosis quística, una enfermedad genética hereditaria que produce una alteración en la secreción de mucosidades, afectando al sistema respiratorio y digestivo. Una mutación puntual afecta el gen que codifica para la proteína CFTR. Las personas afectadas reciben de ambos progenitores el gen defectuoso que, al no tener ninguna copia del gen buena, la proteína no será funcional. El resultado es que las secreciones producidas por el cuerpo humano son más espesas de lo habitual, produciendo una acumulación en las vías respiratorias.

REFERENCIAS

• Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
• Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
• Bioinformática UAB
• Webs UCM
• Foto portada: Cine Premiere

La realitat de les mutacions

Recordeu les tortugues ninja? En Leonardo, Raphael, Michelangelo i Donatello eren quatre tortugues que van patir una mutació al ser banyades amb un líquid radioactiu. Per sort o per desgràcia, una mutació no ens pot convertir en tortugues ninja, però sí que pot tenir altres efectes. A continuació us explico què són les mutacions.

QUÈ SÓN LES MUTACIONS?

El nostre cos és com una gran fàbrica en la que les nostres cèl·lules són els treballadors. Aquestes, gràcies a la seva maquinària interna, fan que la fàbrica segueixi endavant amb els menors problemes possibles. El funcionament constant de les nostres cèl·lules les 24 hores del dia durant els 365 dies de l’any, provoca que, a vegades, es produeixin errors en la seva maquinària. Això genera imperfeccions en el codi genètic, les quals generalment passen desapercebudes. Sí que és cert que les cèl·lules fan tot el possible per arreglar els errors produïts, però a vegades són inevitables i condueixen a la generació de malalties o, inclús, a la mort de la cèl·lula si aquesta es veu desbordada i no pot superar les adversitats.

Així doncs, les mutacions són aquests petits errors, és a dir, canvis estables i heretables que alteren la seqüència de l’ADN. Aquest fet fa que s’introdueixin noves variants gèniques a la població, generant diversitat genètica.

Generalment, les mutacions acostumen a ser eliminades, però ocasionalment algunes poden tenir èxit i escapar-se dels mecanismes de reparació de l’ADN de les nostres cèl·lules. No obstant, només es mantenen estables i heretables en l’ADN si afecten a un tipus de cèl·lules, les cèl·lules germinals.

Els organismes que ens reproduïm sexualment tenim dos tipus de cèl·lules: germinals i somàtiques. Mentre que les primeres transmeten la informació genètica de pares a fills, les cèl·lules somàtiques formen el cos de l’organisme. Degut a que la informació de les cèl·lules germinals, que són les que donen lloc a gàmetes (espermatozoides i oòcits) passa de generació en generació, aquestes han d’estar protegides contra els diferents canvis genètics per poder salvaguardar cada individu.

Degut a que la majoria de les mutacions són perjudicials, cap espècie pot permetre que s’acumulin mutacions en gran número en les seves cèl·lules germinals. És per això que no totes les mutacions queden fixades a la població, sinó que moltes d’aquestes variants solen ser eliminades. Ocasionalment algunes sí que es poden incorporar a tots els individus de l’espècie.

La taxa de mutació és la freqüència en la que es produeixen noves mutacions en un gen. Cada espècie té una taxa de mutació pròpia, modulada per la selecció natural. Això implica que cada espècie es pot enfrontar diferent als canvis produïts per l’ambient.

Les taxes de mutació espontànies són molt baixes, de l’ordre de 10^-5-10^-6 per gen i generació. D’aquesta manera, les mutacions no produeixen canvis ràpids en la població.

EL PAPER DE LA SELECCIÓ NATURAL

Canvis de nucleòtids en les cèl·lules somàtiques poden donar lloc a cèl·lules variants o mutants, algunes de les quals, a través a de la selecció natural, aconsegueixen ser més avantatjoses respecte a les seves companyes i proliferen molt ràpid. Com a resultat, en el cas extrem, es produeix el càncer, és a dir, una proliferació cel·lular descontrolada. Algunes de les cèl·lules del cos comencen a dividir-se sense aturar-se i es disseminen als teixits del voltant, procés conegut com a metàstasi.

Però la millor manera d’entendre el paper de la selecció natural de la qual en parlava el naturista Charles Darwin és amb l’exemple de les papallones del bedoll (Biston betularia). A Anglaterra habiten dos tipus de papallones, les de color gris clar i les de color gris fosc (Figura 1). Les primeres acostumaven a ser les més comuns, però entre els anys 1848 i 1898 es van invertir els papers i les papallones de color gris es van imposar.

Figura 1. Papallones del bedoll (Biston betularia) de color gris clar i gris fosc (Font: TorruBlog)

Aquest canvi es va produir al mateix temps que les ciutats es van tornar més industrials, en les quals el carbó es va convertir en el combustible principal per a les plantes elèctriques. El sutge d’aquesta roca va tenyir de gris fosc el cel, el sòl i els edificis de les ciutats. També es van veure afectats els troncs dels arbres, on es camuflaven les papallones del bedoll.

La conseqüència d’aquest fet va ser que les papallones de color gris clar no podien amagar-se dels seus depredadors, en canvi, les que eren de color gris fosc van trobar una sortida amb èxit camuflant-se bé en els troncs pintats. Amb el canvi de color del seu amagatall tenien més oportunitats de sobreviure i reproduir-se (Vídeo 1).

Vídeo 1. Papallones del bedoll i la industrialització (en anglès) (Font: YouTube)

Aquest és un exemple clar de com els canvis en l’entorn influeixen en la variabilitat de les freqüències gèniques, que varien en resposta a nous factors en el medi ambient.

TIPUS DE MUTACIONS

No existeix un sol tipus de mutació, sinó que hi ha varis tipus de mutacions que poden afecta la seqüència d’ADN i conseqüentment el codi genètic. No obstant, no totes les mutacions tenen el mateix efecte.

Les mutacions acostumen a classificar-se per nivells mutacionals. Aquests nivells es basen en la quantitat de material hereditari afectat per la mutació i van pujant de rang segons el número de gens implicats. Si la mutació només afecta a un gen parlem de mutació gènica, mentre que si afecta a un segment cromosòmic que inclou varis gens ens referim a mutació cromosòmica. Quan la mutació afecta al genoma, afectant a cromosomes complets per excés o per defecte, ens referim a mutació genòmica.

Un exemple de mutació puntual el trobem en la fibrosi quística, una malaltia genètica hereditària que produeix una alteració en la secreció de mucositats, afectant al sistema respiratori i digestiu. Una mutació puntual afecta el gen que codifica per a la proteïna CFTR. Les persones afectades reben de tots dos progenitors el gen defectuós que, al no tenir cap còpia del gen bona, la proteïna no serà funcional. El resultat és que les secrecions produïdes per l’organisme humà són més espesses del que és habitual, produint una acumulació en les vies respiratòries.

REFERÈNCIES

• Ramos, M. et al. El código genético, el secreto de la vida (2017) RBA Libros
• Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
• Bioinformática UAB
• Webs UCM
• Foto portada: Cine Premiere

Descifrando el código genético

De la misma manera que Alan Turing descodificó Enigma, la máquina de cifrado que utilizaba el ejército alemán en la Segunda Guerra Mundial, varios científicos consiguieron descifrar el código genético. La solución a este entramado ha permitido entender cómo funcionan las células y hacer posible la manipulación genética.  

INTRODUCCIÓN

Un código es una serie de símbolos que por separado no representan nada, pero al combinarlos pueden generar un lenguaje comprensible solo para aquellos quienes lo entiendan. Esto es lo que pasa con el código genético.

Aunque nos parezca mentira, todos los seres vivos (a excepción de algunas bacterias) biológicamente funcionamos de la misma manera. Y es que ya lo decía Jacques Monod, que todo lo que se constata como veraz para E. coli también debe ser cierto para los elefantes.

Desde las células de la ballena azul, el animal más grande del planeta, hasta las células de un colibrí, pasando por los seres humanos, son iguales. Esto es gracias al código genético, que permite que la información de cada gen sea transmitida a las proteínas, las ejecutoras de esta información.

Este flujo de información fue nombrado por Francis Crick en 1958 como el dogma central de la biología (Figura 1). En él afirmaba que la información fluye del ADN al ARN, y después del ARN a las proteínas. Es así como se transmite y expresa la información genética unidireccionalmente. Sin embargo, posteriormente se añadieron modificaciones. Crick afirmaba que sólo el ADN puede duplicarse y transcribirse a ARN. No obstante, se ha visto que en virus también se produce la replicación de su ARN y que éste puede realizar una transcripción inversa para generar ADN de nuevo.

Figura 1. Dogma central de la biología. En rojo se muestra el camino que señaló Francis Crick (replicación del ADN, transcripción a ARN y traducción a proteínas); y en gris las modificaciones posteriores (Fuente: Quora)

LOS 3 LENGUAJES DE LAS CÉLULAS

En el interior de las células se hablan tres idiomas diferentes, pero que se pueden llegar a relacionar mediante el código genético.

El que ya conocemos es el lenguaje del ácido desoxirribonucleico (ADN), enrollado en una doble cadena y compuesto por 4 letras que corresponden a las bases nitrogenadas: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G).

Otro lenguaje muy parecido a este último es el del ARN. Difiere del ADN principalmente en tres aspectos: (i) se compone de una cadena única en vez de ser de doble cadena, (ii) sus azúcares son ribosas en vez de desoxirribosas (de ahí el nombre de ácido ribonucleico) y (iii) contiene la base uracilo (U) en vez de T. Ni el cambio de azúcar ni la sustitución de U por T altera el apareamiento con la base A, por lo que la síntesis de ARN puede ser realizada de manera directa sobre un molde de ADN.

El último lenguaje que nos resta por conocer es el de las proteínas, formado por 20 aminoácidos. Los aminoácidos constituyen todas y cada una de las proteínas de cualquier organismo vivo. El orden de los aminoácidos que forman la cadena de la proteína determina su función (Figura 2).

Figura 2. Tabla de los 20 aminoácidos (Fuente: Compound Interest)

EL CÓDIGO GENÉTICO

Como venimos diciendo, el código genético son las reglas que sigue la secuencia de nucleótidos de un gen, a través del intermediario ARN, para ser traducida a una secuencia de aminoácidos de una proteína. Existen varios tipos de ARN, pero el que nos interesa es el ARN mensajero (ARNm), imprescindible en el proceso de transcripción.

Las células decodifican el ARN leyendo sus nucleótidos en grupos de tres (Figura 3). Como que el ARNm es un polímero de cuatro nucleótidos diferentes hay 64 combinaciones posibles de tres nucleótidos (4³). Esto nos lleva a una de las características del código genético: está degenerado. Esto significa que hay varios tripletes para un mismo aminoácido (codones sinónimos). Por ejemplo la prolina es codificada por los tripletes CCU, CCC, CCA y CCG.

Figura 3. El código genético, con la tabla de los 20 aminoácidos (Fuente: BioNinja)

El código genético no es ambiguo ya que cada triplete tiene su propio significado. Todos los tripletes tienen sentido, o bien codifican un aminoácido en particular o bien indican terminación de lectura. La mayoría de los aminoácidos se codifican por al menos dos codones. La metionina y el triptófano son los únicos aminoácidos que se codifican sólo por un codón. Pero cada codón codifica sólo para un aminoácido o señal de stop. Además, es unidireccional, todos los tripletes se leen en sentido 5’-3’.

El codón AUG sirve como codón de inicio en el que comienza la traducción. Sólo hay un codón de inicio que codifica para el aminoácido metionina, mientras que existen tres codones de stop (UAA, UAG y UGA). Estos codones hacen que el polipéptido (polímero formado por cadenas largas de aminoácidos) se libere del ribosoma, lugar donde ocurre la traducción.

La posición del codón de inicio determina el punto dónde comenzará la traducción del ARNm y su marco de lectura. Este último punto es importante porque la misma secuencia de nucleótidos puede codificar polipéptidos completamente diferentes dependiendo del marco en el que se lea (Figura 4). Sin embargo, sólo una de las tres pautas de lectura de un ARNm codifica la proteína correcta. El desplazamiento en el marco de lectura provoca que el mensaje ya no tenga sentido.

Figura 4. Posibles marcos de lectura (Fuente: marcoregalia.com)

Como decíamos al principio, una de las principales características del código genético es que es universal, ya que casi todos los seres vivos lo utilizan (a excepción de algunas bacterias). Esto es importante porque un código genético compartido por tan diversos organismos proporciona una importante evidencia de un origen común de la vida en la Tierra. Las especies de la Tierra de hoy en día probablemente evolucionaron de un organismo ancestral en el cual ya se encontraba presente el código genético. Debido a que es esencial para la función celular, debería tender a permanecer sin cambios en las especies a través de las generaciones. Este tipo de proceso evolutivo puede explicar la notable similitud del código genético en los organismos presentes en la actualidad.

A pesar de que el ser humano en sí continua siendo un enigma para la ciencia, la revolución del desciframiento del código genético ha permitido adentrarnos en el funcionamiento de nuestro cuerpo, en concreto el de nuestras células, y traspasar las fronteras hacia la manipulación genética.

REFERENCIAS

• Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
• Gotta Love Cells
• BioNinja
• Foto portada: eldiario.es

Desxifrant el codi genètic

De la mateixa manera que Alan Turing va descodificar Enigma, la màquina de xifrat que utilitzava l’exèrcit alemany en la Segona Guerra Mundial, varis científics van aconseguir desxifrar el codi genètic. La solució a aquest entramat ha permès entendre com funcionen les cèl·lules i fer possible la manipulació genètica.

INTRODUCCIÓ

Un codi és una sèrie de símbols que per separat no representen res, però al combinar-los poden generar un llenguatge comprensible només per aquells qui l’entenen. Això és el que passa amb el codi genètic.

Tot i que ens pugui semblar mentida, tots els éssers vius (a excepció d’alguns bacteris) biològicament funcionem de la mateixa manera. I és que ja ho deia Jacques Monod, tot el que es constata com a veraç per E. coli també ha de ser cert pels elefants.

Des de les cèl·lules de la balena blava, l’animal més gran del planeta, fins a les cèl·lules d’un colibrí, passant pels éssers humans, són iguals. Això és gràcies al codi genètic, que permet que la informació de cada gen sigui transmesa a les proteïnes, les executores d’aquesta informació.

Aquest flux d’informació va ser anomenat per Francis Crick, el 1958, com el dogma central de la biologia (Figura 1). En ell afirmava que la informació flueix de l’ADN al ARN, i després de l’ARN a les proteïnes. És així com es transmet i s’expressa la informació genètica unidireccionalment. No obstant, posteriorment es van afegir modificacions. Cric afirmava que només l’ADN pot duplicar-se i transcriure’s a ARN. Però s’ha vist que en virus també es produeix la replicació del seu ARN i que aquest pot realitzar una transcripció inversa per generar ADN de nou.

Figura 1. Dogma central de la biologia. En vermell es mostra el cami que va senyalar Francis Crick (replicació de l’ADN, transcripció a ARN i traducció a proteïnes); i en gris les posteriors modificacions (Font: Quora)

ELS 3 LLENGUATGES DE LES CÈL·LULES

A l’interior de les cèl·lules es parlen tres idiomes diferents, però que es poden arribar a relacionar a través del codi genètic.

El que ja coneixem és el llenguatge de l’àcid desoxiribonucleic (ADN), enrotllat en una doble cadena i format per 4 lletres que corresponen a les bases nitrogenades: adenina (A), timina (T), citosina (C) i guanina (G).

Un altre llenguatge molt semblant a aquest últim és el de l’ARN. Difereix de l’ADN principalment en tres aspectes: (i) es compon d’una cadena única en comptes de ser de doble cadena, (ii) els seus sucres són riboses en comptes de desoxiriboses (d’aquí el nom d’àcid ribonucleic) i (iii) conté la base uracil (U) en comptes de T. Ni el canvi de sucre ni la substitució de U per T altera l’aparellament amb la base A, pel que la síntesi d’ARN pot ser realitzada de manera directa sobre un motlle d’ADN.

L’últim llenguatge que ens resta per conèixer és el de les proteïnes, format per 20 aminoàcids. Els aminoàcids constitueixen totes i cada una de les proteïnes de qualsevol organisme viu. L’ordre dels aminoàcids que formen la cadena de la proteïna determina la seva funció (Figura 2).

Figura 2. Taula dels 20 aminoàcids (Font: Compound Interest)

EL CODI GENÈTIC

Com venim dient, el codi genètic són les regles que segueix la seqüència de nucleòtids d’un gen, a través de l’intermediari ARN, per ser traduïda a una seqüència d’aminoàcids d’una proteïna. Existeixen varis tipus d’ARN, però el que ens interessa és el ARN missatger (ARNm), imprescindible en el procés de transcripció.

Les cèl·lules descodifiquen l’ARN llegint els seus nucleòtids en grups de tres (Figura 3). Com que l’ARNm és un polímer de quatre nucleòtids diferents hi ha 64 combinacions possibles de tres nucleòtids (4³). Això ens porta a una de les característiques del codi genètic: està degenerat. Això significa que hi ha varis triplet per un mateix aminoàcid (codons sinònims). Per exemple, la prolina és codificada pels triplets CCU, CCC, CCA i CCG.

Figura 3. El codi genètic amb els 20 aminoàcids (Font: BioNinja)

El codi genètic no és ambigu ja que cada triplet té el seu propi significat. Tots els triplets tenen sentit, o bé codifiquen un aminoàcid en particular o bé indiquen final de lectura. La majoria dels aminoàcids es codifiquen almenys per dos codons. La metionina i el triptòfan són els únics aminoàcids que es codifiquen només per un codó. Però cada codó codifica només per un aminoàcid o senyal d’stop. A més, és unidireccional, tots els triplets es llegeixen en sentit 5’-3’.

El codó AUG serveix com a codó d’inici per començar la traducció. Només hi ha un codó d’inici que codifica per l’aminoàcid metionina, mentre que existeixen tres codons stop (UAA, UAG i UGA). Aquests codons fan que el polipèptid (polímer format per cadenes llargues d’aminoàcids) s’alliberi del ribosoma, lloc on ocorre la traducció.

La posició del codó d’inici determina el punt on comença la traducció de l’ARNm i el seu marc de lectura. Aquest últim punt és important perquè la mateixa seqüència de nucleòtids pot codificar polipèptids completament diferents depenent del marc en el que es llegeix (Figura 4). No obstant, només una de les tres pautes de lectures d’un ARNm codifica la proteïna correcta. El desplaçament en el marc de lectura provoca que el missatge ja no tingui sentit.

Figura 4. Possibles marcs de lectura (Font: marcoregalia.com)

Com dèiem al principi, una de les principals característiques del codi genètic és que és universal, ja que gairebé tots els éssers vius l’utilitzen (a excepció d’alguns bacteris). Això és important perquè un codi genètic compartit per tan diversos organismes proporciona una important evidència d’un origen comú de la vida a la Terra. Les espècies de la Terra d’avui en dia probablement van evolucionar d’un organisme ancestral en el qual ja es trobava present el codi genètic. Degut a que és essencial per la funció cel·lular, hauria de tenir a romandre sense canvis en les espècies a través de les generacions. Aquest tipus de procés evolutiu pot explicar la notable similitud del codi genètic en els organismes presents en l’actualitat.

Tot i que l’ésser humà en sí continua sent un enigma per la ciència, la revolució del desxiframent del codi genètic ha permès endinsar-nos en el funcionament del nostre cos, en concret el de les nostres cèl·lules, i traspassar les fronteres cap a la manipulació genètica.

REFERÈNCIES

• Alberts, B. et al. Biología molecular de la célula (2010). Editorial Omega, 5a edición
• Cooper, G.M., Hausman R.E. La Célula (2009). Editorial Marbán, 5a edición
• Gotta Love Cells
• BioNinja
• Foto portada: eldiario.es