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La secuenciación del genoma humano

La genómica es una ciencia reciente, la cual ha tenido un importante auge en los últimos años, sobre todo gracias a las tecnologías avanzadas de secuenciación de ADN, a los avances en bioinformática y a las técnicas cada vez más sofisticadas para realizar análisis de genomas completos. Y de los genomas completos y su secuenciación os hablaré en este artículo, mencionando también el proyecto Genoma Humano, que permitió la secuenciación del genoma humano.

¿POR QUÉ SECUENCIAMOS?

La secuenciación es el conjunto de métodos y técnicas bioquímicas cuya finalidad es la determinación del orden de los nucleótidos (A, T, C y G). Su objetivo es obtener todos los nucleótidos ordenados del ADN de un organismo.

Los primeros organismos que se secuenciaron fueron dos bacterias, Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium en el 1995. Sólo un año después se secuenció el genoma de un hongo (Saccharomyces cerevisiae).

A partir de aquí nace el proyecto de secuenciación de eucariotas: en 1998 se secuencia Caenorhabditis elegans (nematodo), en 2000 Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) y en 2001 el genoma humano.

Pero ¿por qué secuenciamos? En el caso del genoma humano, hay la necesidad de conocerlo para que ayude a paliar o evitar enfermedades.

Algunos de los organismos que se han secuenciado son organismos modelos, los cuales tienen:

  • Importancia médica: hay organismos patógenos y conocemos las enfermedades que pueden causar.
  • Importancia económica: los organismos que los humanos consumimos, con técnicas moleculares los podemos mejorar.
  • Estudio de la evolución: en el año 2007 se secuenciaron más de 11 especies de Drosophila y se intentó entender la relación evolutiva de los cromosomas de éstas. También se ha hecho en mamíferos (Proyecto ENCORE).

¿QUÉ ENTENDEMOS POR GENOMA SECUENCIADO?

El genoma humano tiene 46 cromosomas, es decir, 23 parejas de cromosomas (22 parejas de cromosomas autosómicos y 1 pareja de cromosomas sexuales, XX o XY dependiendo de si es mujer u hombre).

El tamaño del genoma humano secuenciado es de 32.000Mb, es decir, los 23 cromosomas más el cromosoma Y.

El genoma humano se obtuvo de la mezcla de genomas humanos para obtener una representación del genoma de toda la humanidad.

PARADOJAS QUE ENCONTRAMOS EN EL GENOMA

Una paradoja es un hecho que parece contrario a la lógica. Con los genomas encontramos dos claras paradojas.

La primera paradoja hace referencia al valor C, el valor que representa la cantidad de ADN en el genoma. Como sería de esperar, cuanto más grande y complejo sea el organismo, más grande será el tamaño de su genoma. Pero esto no es así ya que no existe esta correlación. Esto se debe a que el genoma no solamente contiene genoma codificante y proteínas, sino que también contiene ADN repetitivo. Además, los genomas más compactados se encuentran en organismos menos complejos.

La segunda paradoja hace referencia al valor G, el valor que representa el número de genes. Tampoco encontramos correlación entre el número de genes y la complejidad. Un ejemplo claro es que en el genoma humano hay alrededor de 20.000 genes y Arabidopsis thaliana  (planta herbácea) tiene 25.000 genes. La explicación se encuentra en el mundo del ARN, que es más complejo de lo que se pensaba y tiene que ver con la regulación de los genes.

EL PROYECTO GENOMA HUMANO

El proyecto de secuenciación del genoma humano ha sido el mayor proyecto de investigación biomédica de la historia. Con un presupuesto de 3 mil millones de dólares y la participación de un Consorcio Público Internacional, formado por EEUU, Reino Unido, Japón, Francia, Alemania, China y otros países, tenía como objetivo último la consecución de la secuencia completa del genoma humano.

Empezó en 1990, pero la cosa se complicó cuando, en 1999, apareció en escena una empresa privada, Celera Genomics, presidida por el científico Craig J. Venter, que lanzó el reto de conseguir la secuencia humana en un tiempo récord, antes de lo previsto por el Consorcio Público.

Al final se decidió dejarlo en tablas. El Consorcio Público aceleró el proceso y obtuvo el borrador casi al mismo tiempo. El 26 de Junio de 2000, en un acto en la Casa Blanca con el presidente Bill Clinton, se encontraron los dos máximos representantes de las partes en competición, Craig Venter por Celera, y el director del Consorcio Público, Francis Collins. Se anunció de forma conjunta la consecución de dos borradores de la secuencia completa del genoma humano (Video 1, en inglés). Fue un momento histórico, como el descubrimiento de la doble hélice o la primera vez que el hombre pisó la Luna.

Video 1. Acto del anuncio del Genoma Humano en la Casa Blanca (Fuente: YouTube)

Las publicaciones correspondientes de ambas secuencias no aparecieron hasta febrero de 2001. El Consorcio Público publicó su secuencia en la revista Nature, mientras que Celera lo hizo en Science (Figura 1). Tres años después, en 2004, el Consorcio publicó la versión final o completa del genoma humano.

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Figura 1. Portadas de las publicaciones de la secuencia borrador del genoma humano en las revistas NatureScience en febrero de 2001 (Fuente: Bioinformática UAB)

GENOMAS PERSONALES

El genoma que se obtuvo en 2001 es el genoma de referencia. A partir de aquí se ha entrado en la era de los genomas personales, con nombre y apellidos. Craig Venter fue el primero que secuenció su genoma y el siguiente fue James Watson, uno de los descubridores de la doble hélice.

Se tardó 13 años en secuenciar el genoma de referencia (HGP). Con el de Craig Venter se tardó mucho menos y con el de James Watson apenas unos meses.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LA SECUENCIACIÓN

Sin llegar a secuenciar el genoma entero se han identificado genes causantes de enfermedades. El exoma no es el genoma entero, sino la parte del genoma que corresponde a los exones.

Un ejemplo es el caso de Nicholas Volker (Figura 2), el primer caso de medicina genómica. Este niño tenía una enfermedad inflamatoria intestinal grave e intratable de causa desconocida. Con la secuenciación del exoma se permitió descubrir una mutación en el gen XIAP del cromosoma X, que sustituye un aminoácido funcionalmente importante por otro. Un trasplante de médula de hueso le salvó la vida al paciente.

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Figura 2. Nicholas Volker con su libro One in a Billion, que cuenta su historia (Fuente: Rare & Undiagnosed Network)

REFERENCIAS

  • L. Pray. Eukaryotic genome complexity. Nature Education 2008; 1(1):96
  •  Brown. Genomes 3, 3rd edition (2007)
  • Bioinformática UAB
  • BT.com
  • E. A. Worthey et al. Making a definitive diagnosis: Successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genetics in Medicine 2011; 13, 255-262
  • Foto portada: Noticias InterBusca

MireiaRamos-castella

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